一直以来,在分子水平上对肌肉萎缩症的研究还知之甚少,来自哥本哈根大学的研究者在11月的PNAS杂志上发表的最新研究成果对此提出了新的见解,这个突破有望提高对于这种疾病的诊断和治疗。
生物通报道:在丹麦,大约有3000人患有某种严重的肌肉疾病,其中以肌肉萎缩症为首。一些被诊断为肌肉萎缩症的患者在出生后不久就会死去,其他患者出现了严重的智力迟钝和眼部发育问题,而一些患者甚至一生都要在轮椅上度过。对于所有肌肉萎缩症患者来说,最常见是,他们的肌肉细胞很难相互附着在一起,也很难与周围组织附着在一起。 多细胞动物的O-甘露糖基化(O-Man)糖蛋白组学在很大程度上还是未知的,大约30%的脑O-聚糖(O-glycans)是O-Man类型,但是实际上只有肌营养不良蛋白糖蛋白复合体α-DG具有O-Man糖蛋白的特征。O-Man糖蛋白缺乏是肌肉萎缩症的原因,研究者为揭示这种O-糖蛋白组学付出了相当多的努力,但是成效微弱。因此,目前对这种疾病的根本原因仍然知之甚少。 博士后Bech Vester-Christensen,从她在哥本哈根大学健康和医学科学学院的研究基础开始,到后来在诺和诺德公司担任研究职位期间,进行了这项新实验。她称,“我们的新研究可以为一些与发生诸如肌肉萎缩症有关的细胞过程提供全新的了解。这项研究非常重要,因为对于我们能够尽可能详尽地了解单个细胞组分,这是非常关键的。尽管从当前的基础研究,发展到任何潜在的治疗或诊断工具的过程会很漫长,但我们的成果仍然提供了一个非常乐观的前景。”
糖分子对于我们人类的作用非常重要 研究者们采用一种最新方法“简单细胞策略”——采用核糖酶介导的人类细胞系(MDA-MB-231)的基因编辑来减少O-Man糖基化的结构异质性——探讨O-Man糖蛋白组学。在酵母癌细胞系中,他们发现O-Man糖基化主要出现在钙粘素和细胞外钙粘蛋白中的β-strands丛状蛋白、Ig-like丛状蛋白和转录因子域上。钙粘素中的O-Man多糖的位置和进化保守性,显示出它们在这个细胞粘着糖蛋白大家族中的重要功能作用。这种“简单细胞策略”适用于各种类型的细胞系,使O-Man蛋白糖基化在蛋白组范围内的研究成为可能。 来自丹麦国家研究基金哥本哈根糖组学中心,参与这个研究项目的博士后Adnan Halim称,“目前,只有一个蛋白被鉴定和描述,这个蛋白上甘露糖的缺乏能引起肌肉萎缩症,但是我们的方法使我们能够更快地鉴定很多具有甘露糖粘着的新蛋白,因此对于这种疾病的研究具有重要作用。”
有关肌肉萎缩症 肌肉萎缩症是一系列神经肌肉障碍的一个总称。有大概100例称为肌肉萎缩症的不同诊断,它们表现为不同的功能障碍/残疾。个体诊断有很大差别,其发展的方式也各不相同。一些患者只表现出很少的症状,而其他患者却表现出广泛的功能障碍。在丹麦,有大约3000个人患有包括肌肉萎缩在内的肌肉相关疾病。肌肉萎缩症不能被治愈,但是很多措施可以被用来缓解和治疗这种疾病产生的效应(来源:丹麦肌肉萎缩症基金会)。
有关这项研究 研究者利用具有功能通路的细胞,将甘露糖结合到蛋白上,然后,通过剔除延长此链和使它们更加复杂的基因,从而简化蛋白的糖链。携带“糖链”的蛋白——现在仅由甘露糖构成——随后被分离,使研究者们能够确定到底是哪种蛋白携带了甘露糖?甘露糖位于哪里?
有关甘露糖 很多年来,研究者们认为,蛋白上的O连接甘露糖仅在酵母中被发现,但是最近的研究表明,甘露糖的糖分子也结合在人类细胞的一些蛋白上。甘露糖在粘着组织中的肌肉细胞中起着关键作用,特定蛋白的甘露糖缺乏会引起肌肉萎缩症。在称为O-甘露糖基化(将甘露糖结合到蛋白上——也可能其中一些蛋白携带甘露糖)的过程中出现的缺陷严重程度,对于决定这种疾病如何表现及其严重性非常关键。 |