我国研究人员首次成功解析哺乳动物骨髓造血关键蛋白TET2的三维结构，被认为对研究多种疾病的发病机制，尤其对血液肿瘤（如髓系白血病）治疗性药物开发具有重大意义。

复旦大学生物医学研究院研究员徐彦辉及其课题组胡璐璐、李泽和程净东等的相关研究成果，于2013年12月5日在线发表于国际顶级学术期刊《细胞》杂志上。

哺乳动物TET蛋白家族有TET1、TET2和TET3三个成员。TET蛋白在哺乳动物发育和骨髓造血等关键生命过程中扮演着至关重要的角色，如果TET蛋白失去活性，就会导致各种疾病的发生，尤其会罹患血液肿瘤。

经过4年多时间攻关，课题组运用X射线晶体学等研究方法，获得了TET2蛋白和DNA结合的三维结构。研究发现，TET1蛋白在急性髓细胞性白血病中与致癌蛋白MLL发生融合，会导致癌症。进一步研究发现，血液肿瘤患者血液中含有多种TET2蛋白突变，且突变率很高，影响了TET2蛋白的活性，最终引起疾病发生。而TET1在急性髓细胞性白血病形成过程中，则扮演了“致病帮凶”的角色。

徐彦辉课题组研究成果的重大意义在于：下一步可以通过对TET2蛋白三维结构的分析、计算机模拟、高通量化合物筛选等方法，找到能够激活TET2蛋白或抑制TET1蛋白活性的相关药物，进而可能为找到抗血液肿瘤药物提供“导航”。

据悉，2009年以来，全球至少有数十家著名研究机构都在研究TET蛋白的三维结构，但始终未有结果。

专家介绍，人体遗传物质DNA上有一种甲基化特殊标记，如果这一标记位点紊乱，就会导致各种疾病（尤其是血液肿瘤疾病）的发生。长期以来，科学家对甲基化标记添加至DNA的过程早有定论，但甲基化标记如何被“去除”始终是个谜。2009年，有科学家发现哺乳动物体内的TET蛋白对甲基化标记的去除发挥关键作用，但具体机制不明。

由徐彦辉领衔的课题组发现，TET2蛋白能自动识别甲基化标记，并将甲基化修饰过的DNA翻转到TET2蛋白内部；随后，在内部铁离子的帮助下发生氧化反应，将标记逐步添加至DNA甲基化标记上。进一步研究发现，血液肿瘤患者中含有多种TET2蛋白突变，且突变率很高；这些突变影响了TET2蛋白的活性，导致它“消极怠工”，使甲基化标记被“去除”，从而致病。而TET1蛋白在急性髓细胞性白血病中与致癌蛋白MLL发生融合，导致癌症。

DNA的胞嘧啶5-甲基化是一种重要的表观修饰，参与基因调节、基因组印记、X-染色体失活、重复序列抑制和癌症发生等过程。5-甲基胞嘧啶（5mC）可被TET蛋白家族进一步转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），该过程是DNA去甲基化的一个必要阶段。TET蛋白包括三个成员：Tet1、Tet2和Tet3，均属于α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶。研究表明Tet2突变常与髓系恶性病有关。在这篇文章中，研究人员报道了人类Tet2与甲基化DNA的结晶结构（分辨率2.02 Å），有助于解析Tet介导的5mC氧化作用机理。

从这一结构中，研究人员发现了两个锌指结构，将富含Cys和DSBH结构域连接在一起，形成一个紧凑的催化结构域。其中富含Cys的结构域有助于DSBH核心上的DNA结合，Tet2能特异性识别CpG核苷酸，并表现出5mC底物偏好性。研究人员还发现5mC能通过甲基化基团插入到催化中心里，这一甲基化基团并不涉及TET2–DNA之间的作用，因此催化中心中TET2能允许5mC衍生物进行进一步的氧化。这些作用机制还涉及与人类癌症有关的DNA相互作用、锌螯合剂残基等。这些研究为理解TET介导的5mC氧化机理提供了一个结构基础。