裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）寿命可达37年，是同体型啮齿类的近10倍，且几乎不患癌症、无明显衰老表型。 同济大学陈昱团队在 Science 发表的研究，通过比较基因组学与功能实验，揭示其长寿的关键分子机制：cGAS（环状GMP-AMP合酶） 蛋白中四个氨基酸的演化突变，改变了该蛋白的功能——在人类与小鼠中，cGAS主要作为DNA感受器，识别胞质DNA后启动炎症反应（cGAS-STING通路），但过度激活可干扰DNA修复、加速衰老；而在裸鼹鼠中，突变的cGAS具有更强的DNA修复促进能力，并能抑制细胞衰老（senescence）。当将裸鼹鼠cGAS基因导入人类细胞、小鼠细胞、果蝇乃至活体小鼠后，均观察到：
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DNA修复效率提升；
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衰老细胞标志物减少；
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果蝇寿命延长约10天；
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小鼠表现延迟衰老（少白发、低虚弱指数）。
该发现为开发靶向cGAS的“长寿疗法”提供了新靶点。
cGAS-STING通路：免疫与衰老的双刃剑
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经典功能：cGAS识别胞质DNA（病毒、损伤线粒体释放）后合成cGAMP，激活STING，诱导I型干扰素等促炎因子，抵抗病原体；
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负面影响：慢性cGAS-STING激活导致无菌性炎症，抑制DNA修复，促进细胞衰老与组织老化。
裸鼹鼠cGAS的独特突变
与人类、小鼠相比，裸鼹鼠cGAS蛋白存在四个保守氨基酸替换（位于关键结构域）。这些突变：
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改变了cGAS对DNA的结合方式；
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使其与STING的相互作用减弱，从而降低促炎信号；
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增强cGAS与DNA修复蛋白（如PARP1） 的互作，促进同源重组修复（HR）与非同源末端连接（NHEJ）。
功能验证：从细胞到动物
1. 细胞实验
将裸鼹鼠cGAS转入人源细胞系（HEK293T）或小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）后：
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DNA损伤（γ射线、化疗药）后修复速度加快；
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衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞减少；
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细胞增殖能力增强。
2. 果蝇模型
表达裸鼹鼠cGAS的转基因果蝇，中位寿命较对照组延长约10天（果蝇寿命通常40-60天），且活动能力下降延迟。
3. 小鼠基因治疗
通过腺相关病毒（AAV）将裸鼹鼠cGAS递送至小鼠体内，观察到：
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毛色灰白化延迟（外观年轻）；
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肌肉力量、活动度等虚弱指数降低；
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肾脏、肺脏等组织中衰老细胞堆积减少。
机制阐释：从“炎症驱动衰老”到“修复驱动长寿”
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传统cGAS过度激活可导致“炎症-衰老-炎症”恶性循环；
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裸鼹鼠cGAS变体通过解除STING的过度炎症信号，同时募集修复因子，将细胞的应激反应从“自毁”导向“自愈”。
转化前景与挑战
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药物开发：筛选小分子模拟裸鼹鼠cGAS的功能构象，或设计cGAS-STING抑制剂+DNA修复增强剂组合；
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基因治疗：利用CRISPR或AAV将人类cGAS改造成“裸鼹鼠型”，但需精确编辑（避免脱靶）；
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安全性：cGAS-STING在抗病毒免疫中不可或缺，过度抑制可能增加感染风险，需在“抗衰老”与“免疫防御”间取得平衡。
未来方向
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解析裸鼹鼠cGAS的三维结构（冷冻电镜），指导药物设计；
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在非人灵长类中验证cGAS基因治疗的安全性与有效性；
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探索其他长寿物种（如弓头鲸、盲鼹鼠）是否也存在类似的“修复型cGAS”趋同演化。
参考信息
Reference: “A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging” by Yu Chen et al., 2025, Science.
DOI: 10.1126/science.adp5056