近日，PharmTech发表了制药产业中绿色生物催化的文章，蛋白质工程巨头Codexis公司的高级副总裁Jim Lalonde 对生物催化在药物活性成分（API）合成中的优势进行了答疑。本报道包含了生物催化在制药产业中绿化原理案例分析、生物催化在制药工业兴起并成为药物开发首选的原因，以及近年来蛋白质工程在生物催化剂开发中的主要进展。

近年来，药物生 产领域面临着减少时间、降低成本，同时还要提供更加安全有效的药物治疗的压力，这样的压力驱动着制药工业不断寻找更加有效的替代生产方式。除了持续的加工 处理，品牌药企与合同研发和生产组织都在寻找更加绿色环保的方式来生产复合药物活性成份，也就是消耗更少资源、产生更少废物的路线。利用酶或者生物催化剂 来取代传统过渡金属介导的反应得的关注度不断升温。生物催化剂巨头公司Codexis的蛋白质工程研发部门高级副总裁Jim Lalonde分享了关于生物催化在药物活性成分合成中的优势。

绿色生物催化

为什么生物催化比化学催化（过渡金属）更加绿色呢？

Jim Lalonde表示生物催化比过渡金属催化更加绿色的原因主要表现在一些关键点上。例如Merck公 司的二代西他列汀的生产方式为铑的不对称氢化，三代为转氨酶的生物催化，两者对比就十分具有说服力，三代技术更加满足绿色化学的安全、原子经济与废物产生 预防的原则，同时还具有更高的能源效率。首先，生物催化取代了铑，铑是一种有毒物质，用吸附剂都难以去除，同时还会产生固体废物；其次，转氨酶可在温和的 条件下进行反应，取代了传统的高温高压的氢化条件，氢化过程需要在昂贵的定制高压反应管道进行，然而生物催化转化只需要标准的反应器。利用转氨酶还减少了 一些合成步骤、可提供更高的总得率、减少溶剂需求同时获得更高纯度的产品，让生物催化过程更加安全、减少了能耗和成本。尤其在产品纯度方面，生物催化剂可 通过进化而得到纯度不断提高的产品，对于过渡金属催化来说不可能实现这样高水平的私人定制。

酶驱动的关注度不断增长

为什么在药物工业对生物催化的关注度在不断增长？

在 制药工业对生物催化的关注度增长主要来源于酶工程技术的进展。曾经进化一个酶来实现商业化生产需要太长的时间。随着遗传学（基因组数据库与下一代测序技 术）、高通量生化与机器人、数据分析与计算模拟技术的不断提高，为药物活性成分定制新型个性的生物催化剂得到了快速发展，同时也不断降低成本，自然使得生 物催化在制药工业的活跃度不断上涨。

药物开发临床多期的首要选择

在药物开发周期中，生物催化剂什么时期最可能得到使用，为什么？是什么驱动了这种改变？

在药物的整个研发过程中，生物催化剂一直都在使用，包括从发现到通过临床I、II、III期，直到最后的商业化过程。最大的改变就是生物催化剂在不断成为首选的方法，而不再是最后的手段。GSK与Merck通过与Codexis的蛋白质设计平台合作，可快速地证实定制生物催化剂在规模化生产中的能力，这种里程碑发生在I期和II期。第二个主要的改变就是可通过酶合成一些复杂的化合物分子，这是传统的有机化学做不到的，因此在药物开发中可得到更多的候选分子。

生物催化剂在制药领域的实际应用

目前主要有哪些酶被引入市场进行大规模合成药物活性成份(API)?接下来几年又会有什么预期的变化?

目前新酶用于API生产的实例包含:用于辛伐他汀生产的酰基转移酶,可构象特异地酰化monocolin J; 胺还原酶，可还原偶联胺与酮来合成肿胺和叔胺药物靶标；转氨酶和还原酶的大规模文库能够构象特异地合成伯胺和肿醇；氧化酶可用于生产不对称亚砜，如埃索美拉唑和阿莫达非尼。

在这些转化中，目前只有传统催化剂能够进行不对称氧化、还原酮以及不对称氨化，这些酶远远地超越了传统催化剂，因为它们具有靶向构象特异性，能够被开发应用于几乎任何一种底物。在开发过程中，有些酶能够直接羟化未激活的C-H键，、有些酶可直接合成胺（无需保护、激活和去保护步骤）、有些酶能偶构象特异地糖基化羟基、有些酶还能位点特异地连接蛋白质，这些特异的转化都是传统过渡金属催化剂无法做到的。

随着蛋白质工程技术的发展，相信生物催化剂还有更大的进步空间，期待全细胞催化、发酵法生产药品等生物催化技术能更多地普及于制药工业，不断造福全球的绿色事业。