研究揭示促进创伤后再生的神经通路

作者：Ingrid Fadelli , Medical Xpress

代表研究小组工作的插图。魔法师象征着小胶质细胞，它们负责协调成年斑马鱼端脑的大脑再生过程。以巫师手杖为代表的粒蛋白具有清除小胶质细胞中的TDP-43凝集物和脂滴的能力，能成功实现大脑再生。图片来源：Oliver Hoeller。

探索细胞再生所涉及的神经过程的研究至关重要，因为这些研究可以为开发更有效的治疗方法铺平道路，以治疗许多与细胞突变或退化有关的病症。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，它们会因病变而变得活跃，有时会导致慢性炎症和组织瘢痕。

因此，细胞再生机制可以调节包括小胶质细胞在内的不同神经胶质细胞的反应性，防止进一步损伤并促进恢复。尽管过去的许多研究已经探索了炎症的相关过程，但关于大脑如何在受伤或病变后成功恢复的许多问题仍然没有答案。

慕尼黑大学、慕尼黑亥姆霍兹中心、约翰内斯-古腾堡大学（JGU）和德国其他机构的研究人员最近对斑马鱼进行了一项研究，旨在更好地了解动物和人类大脑再生的基础过程。他们的研究结果发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上，揭示了一种以脂滴和 TDP-43+ （一种 RNA 结合蛋白）积累为特征的小胶质细胞状态，这种状态会延迟或阻止损伤后的脑再生。

"我们的逻辑是，先了解模型系统中赞同内源性修复的再生过程，然后将这一逻辑应用于哺乳动物系统，包括人类，以实现更好的再生，"开展这项研究的研究人员之一约维察-宁科维奇（Jovica Ninkovic）告诉《医学快讯》（MedicalXpress）。"因此，我们着手探索斑马鱼如何及时使小胶质细胞失活，以防止脑损伤后的长期炎症。"

宁科维奇和他的同事们近期工作的远大目标是确定参与调控小胶质细胞活动的神经通路，这些通路有可能成为药理学药物的靶标。研究人员利用他们对斑马鱼生物学的了解，确定了可能适用于哺乳动物大脑的治疗靶点。在实验中，他们主要对斑马鱼造成小的伤害，并观察大脑如何再生受损区域。

"宁科维奇解释说："人们很快就会意识到，如此简单的实验结果取决于一系列甚至因细胞而异的调控过程。"我们使用复杂的方法分析单细胞水平的变化，跟踪单细胞对损伤的反应。只有使用这种方法，我们才能确定需要消除的'危险'小胶质细胞群，以实现适当的再生"。

研究人员观察到创伤后的小胶质细胞状态，其特征是脂滴和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的积累。为了验证这种状态阻碍再生的假设，他们通过实验操纵斑马鱼的大脑，使小胶质细胞的反应性和TDP-43的积累达到不同的持续时间。

最终，他们确定了调节小胶质细胞反应性从而促进大脑再生的途径。具体来说，他们发现 Granulin（一种已知能调节细胞生长和存活的蛋白质）能介导脂滴和 TDP-43+ 凝聚物的清除。这一过程的结果是，小胶质细胞回到了它们的基本状态，斑马鱼受伤的组织得以再生，没有留下疤痕。

研究人员已经尝试利用死后人体组织来评估他们的发现在多大程度上可以推广到人类身上。未来，他们的工作可能会为开发促进组织再生的新型药理药物铺平道路，这些药物可能对治疗各种病症很有价值。

"Ninkovic补充说："我认为，确定应激活的药物靶向通路以防止神经炎症的长期存在是非常令人兴奋的，因为神经炎症不仅在损伤后产生，也在其他病理和过程中产生，包括神经变性、中风和脑癌。"看看我们发现的机制在多大程度上适用于这些病症将是非常有趣的。筛选能解决小胶质细胞中 TDP-43 聚集的小分子将是我们工作的下一步。

(责任编辑：泉水)

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