幽门螺杆菌与消化性溃疡的关系研究

　　幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是一种需氧、革兰阴性螺旋形细菌，自1983年澳大利亚学者Warren和Marshall首先从人胃粘膜活组织中检出并首次报告以来，已明确Hp与慢性胃炎，消化性溃疡的发生、发展及复发相关，近年甚至认为Hp感染与胃癌相关。Hp与消化性溃疡（peptic ulcer,PU）的关系，已成为近些年来研究的热点，一些研究结果认为，Hp感染是发生PU的重要原因，甚至提出了“无Hp无溃疡”的学说。虽然Hp与PU的关系基本上已取得了一致认识，但仍然有许多问题有待解决，如Hp的致病机理、抗Hp治疗方案及药物的改进、Hp在PU治后复发中的影响作用等，现就国内外近年的研究作一综述。

　　1 Hp与PU发病的关系

　　国内外大量研究证实，PU患者中Hp检出率极高，在胃溃疡（gastric ulcer,GU）中其检出率可达50%～95%，在十二指肠溃疡(duodenal ulcer,DU)中检出率可达63%～100%，说明Hp感染在PU发病中起着重要作用，特别在DU发病学上Hp的作用不容忽视。然而也有研究提示Hp感染不是PU的直接致病因子，Hp感染与PU形成和愈合无直接关系，但研究却肯定了Hp感染在PU患者明显高于非溃疡患者。Hp感染后致溃疡作用的强弱除与人体的机体反应性不同外，还与Hp菌株的不同和毒性不同以及感染的轻重等有关，已证实Hp通过多种机制参与PU的形成。

　　1.1 Hp的致病性

　　Hp的致病性与其菌株、毒力和密度有关。Hp的菌株已知有毒力强和毒力弱两大类：一型毒力强，具有细胞毒素和毒力弱两大类：一型毒力强，具有细胞毒素基因（cytotoxin associated gene A,CagA）产生细胞基因抗原（CagA）蛋白，Mr128000。有的同时产生空泡毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)，在Hp培养上清液中可以测出，分子量为94kD，由存在于细菌外壁的VacA基因编码，能使细胞产生空泡变性，以致破坏。两种基因的表达往往相关。另一型不产生上述两种毒素。有报道，Hp的CagA阳性者，在慢性胃炎（CG）中为32%～60%，GU中为87%～100%，DU中为30%～90%。 CagA阳性者，可同时有VacA毒素。Hp的毒力取决于其所含的细胞毒素、空泡毒素、尿素酶活性及氧爆发的作用。尿素酶已证明为不可缺少的集落因子。不同Hp菌株的中性粒细胞氧爆发力度不同。Hp有一种热休克蛋白(heat-shocked proteim,HSP)，HSPA在其羧基端部位与镍结合，HSPA及HSPB和尿素酶一起，增加尿素酶活力。Hp的毒力还与其密度有关，细菌密度高者PU发病率、程度及复发率均高。Hp致病性的不同，可解释感染者发病情况的不同，不同菌株、不同毒力引起不同的胃病，这在国内外研究中已获得证实。

　　1.2 Hp和粘膜屏障的相互作用

　　Hp主要作用是破坏正常胃及十二指肠的粘膜屏障,其首先覆盖在正常胃及上皮细胞表面的粘液层,然后通过胃蛋白酶和对粘膜有损害的细胞毒作用引起粘液层分离,细胞内粘液颗粒减少,并损害微绒毛和细胞：Hp的尿素酶在粘液层内产生局部高浓度氨改变了粘膜pH值，进而导致H+反向弥散进入并透过粘膜层，刺激肥大细胞释放组织胺，后者主要刺激H+受体，使胃酸和胃蛋白酶分泌增加；Hp还产生蛋白分解酶、脂酶、磷脂酶A，造成粘膜结构破坏；Hp还减少十二指肠粘膜分泌碳酸氢盐，加重了胃粘膜损伤及进而导致PU发生。

　　1.3 炎症反应

　　Hp感染的炎症反应有肥大细胞及其介质的参与，Hp增加白细胞粘附及渗出，也诱导小静脉周围的肥大细胞脱颗粒，肥大细胞通过白三烯——依赖机制加重粘膜损伤。Hp本身及其引起的炎症所产生的多种炎性介质、白细胞趋化因子等，特别是血小板活化因子，可引起胃微血管损害，使组织更加缺血缺氧，加重了损伤。Hp穿透的深度与胃窦细菌菌落的密度和PU形成有关。胃窦粘膜活检示IL-8及TNF-α基因表达增加，根除Hp后这些基因表达减低。氧爆发释放出反应性氧代谢产物改变粘液蛋白性质及组织损伤。

　　1.4 Hp与胃泌素-生长抑素-胃酸分泌轴

　　Hp对泌酸呈双向反应。Hp感染引起DU患者空腹及餐后血清胃泌素水平升高、生长抑素水平下降、胃壁细胞的基础胃泌酸量（BAO）及最大泌酸量（MAO）增加，Hp-DU患者的血清胃泌素正常，Hp-DU患者经抗菌治疗后，随Hp的根除而胃泌素水平显著下降。Hp菌株也可含有一种抑制壁细胞泌酸的因子。

　　1.5 十二指肠粘膜胃化生

　　DU显著的组织病理学特征是十二指肠粘膜出现胃上皮化生，此现象多见于溃疡旁及炎症组织。许多研究已证实，十二指肠胃化生发生率，PU者明显高于非PU者。由于Hp仅感染胃的上皮细胞，十二指肠的化生组织便为Hp在该部位定植提供了条件。电镜下观察到溃疡者十二指肠粘膜的微绒毛数量减少甚至脱落，胞质出现崩解、液化或空泡化等超微结构变化。说明Hp有直接的细胞损害作用。Hp定植于化生的胃上皮细胞，倾向于移居于胃窦和胃体，由于粘膜攻击因子与防御因子的平衡失调，易发生糜烂而致PU；由于对侧粘膜的磨擦偶也可见吻溃疡。溃疡愈合后如胃化生有较多的Hp定值，则炎症、上皮糜烂可再次发生溃疡。

　　1.6 神经调节、遗传倾向及其他因素

　　胃肠激素的物质可减轻胃粘膜充血，有保护及修复作用。NO增强炎症组织的氧化物产生，其合成酶活性可能有致溃疡作用，溃疡愈合该酶活性恢复正常。免疫遗传因素可影响宿主对Hp的反应，同卵孪生子较异卵孪生子更相似。近年来发达国家PU发病率下降，主要认为系非饱和脂肪酸抑制Hp生长之故。

　　2 Hp在PU治疗中的意义

　　PU的治疗方针和原则是根除其病因和发病机制所确定的，因此对PU患者已检查过Hp并获得阳性结果者方可考虑抗Hp治疗，否则不应实施抗菌治疗。要根除Hp，有必要进行抗菌治疗。根除的标准是在停药1个月后Hp消失，国际上现在将根除称治愈。根除Hp的疗法，经过临床观察确实有效的有二联疗法、三联疗法，还有人在探索四联疗法。

　　2.1 二联疗法

　　多以铋剂为基础，加用羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素等，此法国外不太常用，我国报道较多，其副作用少，易耐受，Hp清除率可达80%～100%。

　　2.2 三联疗法

　　为铋剂加用四环素（或羟氨苄青霉素）、甲硝唑、根除率达90%以上，但副作用相对较大，国外多主张三联疗法。Wan等用胶性次柠檬酸铋（colloidal bismuth subcitrate,CBS）、四环素甲硝唑治疗，消除Hp的成功率达90%，1年内DU复发率为0。Karita等用新的三联疗法，包括羟氨苄青霉素、甲硝唑及普劳诺托（plaunotal），不用H2受体拮抗剂维持治疗，消除Hp的成功率为86.7%，观察1年后溃疡未复发，Hp亦阴性。Coelho等DU伴Hp感染，用痢特灵、羟氨苄青霉素及甲硝唑 治疗5d，消除Hp效果甚佳，认为这种方法安全，有效，便宜，6.5个月的观察，溃疡复发率减少50%以上。Logan等在106例中以二柠檬酸铋酸三钾（tripotassium dicitrate bismuthate）、羟氨苄青霉素及甲硝唑治疗，Hp消除率为72%（T6/106），特别是Hp对甲硝唑敏感者，消除率达93%（40/43），这种方法安全，有效及便宜。

　　2.3 四联疗法

　　对三联疗法失败或抗药菌株感染，有人建议加用红霉素或克拉霉素行四联疗法。还有人在三联疗法基础上再加一种抗菌素行四联疗法，意在使疗程缩为1周，此法目前仍在探索中。

　　大量临床资料提示，对Hp阳性PU患者应采用以折酸为基础的抗菌治疗，折酸以质子泵折制剂兰索拉唑（Lan）及奥美拉唑（Ome）为佳。在PU的初期治疗中，Lan比Ome的抑酸作用强4倍。在二联或三联抗菌疗法基础上，加用抑酸剂，Hp清除可达100%。因为无酸或低酸条件下更易清除Hp。

　　近年从胃液及十二指肠粘膜活检培养中发现：PU患者的胃液及十二指肠Brunner腺内的表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）水平较正常人为低，认为它分泌不足是导致急性PU的原因。据此，杨思凤等将其作为PU局部注射治疗的最佳药剂，将hEGF和Gen分别注射在溃疡周围及胃窦粘膜内，以局部抑酸及杀Hp为主，全身折酸及突击杀Hp为辅的两原同治原则。结果发现PU治愈率达100%，Hp根除率达91.0%，并认为hEGF快速治愈PU的机理在于它对胃粘膜局部的细胞保护作用。

　　3 Hp在PU治后复发中的影响

　　除个别之外，一致认为PU的复发与Hp感染有明显相关性,Hp感染不消除，溃疡愈合后的复发率相当高。Rauws等对45例难治性DU伴Hp感染，经治疗消除Hp者17例，观察12个月DU未复发；在Hp感染未消除者21例中17例（89%DU复发。Hentschel等在104例DU伴Hp阳性，分别给以Ran或Ran加抗菌素治疗6周～8周，抗菌治疗者52例中46例（89%）Hp转阴，而单用Ran者Hp转阴仅1例（2%）。6周后DU愈合在前者为48例（92%），后者为39例（75%）。12个月后前者52例中DU复发4例（8%），而后者49例中42例（86%）DU复发。因此，Hp的存在预示溃疡复发的可能性很大。关于防治复发的研究资料很多，部分研究者主张凡PU在溃疡愈合后不要停止抗溃疡药物，应进行长程治疗，具体方案有：间歇治疗即抗溃疡药物在溃疡复发时短期使用一个使溃疡愈合的疗程、半量或全量抗溃疡药物长程维持治疗、症状自我控制治疗（即SSC方案)以及国内外学者公认的二联或三联根除Hp治疗方案,这些方案对防止PU的复发起到了一定作用。祖国医学在从整体观念出发研究PU病因及发病机制的同时，针对根除Hp可以减少溃疡复发的现实，研究了中药在体外抑制Hp生长的作用，证明黄连、大黄、黄芩、党参、厚朴、地榆、三七、玄胡、乌梅等在体外抑制Hp生长的作用均较羟氨苄青霉素、甲硝唑、铋剂等为强，这对根除Hp防止溃疡复发的研究，提供了新的手段。

游 晶 庄 林

云南省昆明市第三人民医院 （650041）