新发现或将揭开“朊病毒”面纱

　    ■  新闻缘起

　　最近，华东师范大学生命科学学院蛋白质生物学实验室（以下简称“实验室”）马继延教授带领的研究团队在著名学术期刊《科学》上，在线发表了题为《用细菌表达的重组朊蛋白制备朊病毒》的学术论文，有力地证明了朊病毒的“维蛋白”假说，这一研究成果的发表对神经退行性疾病（包括：老年痴呆、帕金森症）的研究与治疗提供了新的启示。瑞士苏黎世大学神经病理学家阿谷孜指出：这一成果改变了游戏规则。

　　2009年上海市人口平均期望寿命已达81.28岁，在这种人口老龄化的大形势下，我们越发关注老年人的健康问题，“老年痴呆”、“帕金森”成了老年朋友谈之色变的魔鬼，但是近日发布的一个关于“朊病毒”的研究成果，却为我们的老龄化城市带来了希望——

    　————  假  说  ————

　　是一种变构的蛋白质导致了疯牛病，而不是常见的病毒

　　朊蛋白是正常存在于人类和其它生物的细胞中的一类蛋白质，在一定的条件下，朊蛋白的结构能够异常折叠成一种导致疾病的构型。这种异常的蛋白质被我们命名为“朊病毒”，它们能诱导其它正常的朊蛋白也变成异常的构型，通过这种连锁反应最终导致脑内朊病毒扩增，引起脑细胞的大量死亡，致使海绵状脑病，在动物表现为疯牛病、羊瘙痒病、疯鹿病等。

　　自上世纪60年代以来，国际学术界对于疯牛病及其他传染性海绵状脑病中的传染物质一直争论不休。1982年，普鲁森那提出“朊病毒”假说，认为导致疯牛病的传染物质是一种变构的蛋白质，而不是常见的病毒。变构的朊蛋白能诱导正常朊蛋白变构，而不断聚集的变构朊蛋白最终导致了神经元死亡。“朊病毒”假说最主要的理论突破在于提出了遗传信息可以储存于蛋白质的构象之中，从而补充和延伸了作为分子生物学基石的“中心法则”。尽管普鲁森那因“朊病毒”假说获得了1997年的诺贝尔奖，学术界对疯牛病传染物质的争论并没有平息。最大的争议就在于没人能把大肠杆菌中表达的重组朊蛋白转变成具有传染性的朊病毒。

　　————  新  说  ————

　　疯牛病就是牛的朊蛋白因某种原因变成了朊病毒

　　马继延团队的这一最新研究成果正是把大肠杆菌中表达的重组朊蛋白转变成具有传染性的朊病毒，有力地证明了“朊病毒”假说。同时，这一研究成果也为进一步研究朊蛋白的构象是怎样改变而导致其具有传染性及其是怎样导致神经退行性病变的原理打下基础。

　　教授们在正常的朊蛋白中加入了人工合成的朊病毒，结果朊病毒迅速扩增，证明变构的朊蛋白本身在无核酸的情况下就能诱导正常朊蛋白转变为有传染性的致病朊蛋白。这一论证让教授们推论出蛋白质本身在无核酸的情况下，可以通过侵入其他细胞来进行互相传染。

　　我们所熟知的疯牛病病因，就是牛的朊蛋白因某种原因变成了朊病毒，使其发病。这一假说的论证，有助于科学家找到早期诊断疯牛病的办法，有助于探究疯牛病的成因及预防。

　　————  突  破  ————

　　首次人工重组朊蛋白成功

　　人工重组朊蛋白的成功，一方面，使原本一直争论不休的国际学术界，在“朊病毒”假说上有了理论突破。它表明了，蛋白质也能够进行信息遗传。由于朊病毒没有核酸亦没有能够自行运作的完整系统，但却能够侵入并掠夺周边细胞，将其也感染成病毒，从而进行大规模的细胞破坏。于是人们假设朊病毒可能是通过蛋白质指导下的蛋白质扩增，即蛋白质本身可作为遗传信息。

　　另一方面，“朊病毒”假说得到论证，可能催生出生物医学研究的一个新领域——蛋白质变化的诱导机制。即在论证了蛋白质本身可作为遗传信息的基础上，进一步证明并非只有朊蛋白才可能诱变成朊病毒，别的蛋白质也可能存在相似的转变，那么，在其它神经退行性疾病，如老年痴呆、帕金森病等是否存在类似机制，引起了人们的广泛关注。

　　从现实意义来说，它有助于发展准确可靠的诊断技术，全面监测、检测朊病毒病，特别是做到对疯牛病和医源性感染的早期预防。因为假说得到论证，科学家们现在正着手研制一种快速检测试剂，以便检测出进出口的牛羊畜肉上是否含有会使人传染疯牛病的“朊病毒”。

　　另外，这一研究成果也是首次建立了实验动物模型。在小鼠身上进一步试验，以了解更多朊病毒的相关情况。根据目前报道，因鼠和人的蛋白质结构差异大，存在一定的种属屏障，人鼠不会互相传染。

　　————  应  用  ————

　　老年人有望脱离“老年痴呆、帕金森”

　　研究成果将实际应用于防止形成突发公共卫生事件。朊蛋白所导致的传染性海绵状脑病，分为散发性、遗传性和获得性三类，是一种致死性的人畜共患病。在世界各地野生和家养的包括羊、牛、鹿以及猫等动物中，这种疾病都会散在的发生。因为其在动物中相当高的传染

　　性，若缺乏紧密的监测，散发的病例会造成此病在局部动物群体中的流行性暴发，在世界范围内造成严重的的经济和社会后果。研究成果，将为研发一种快速而经济的动物传染性海绵状脑病检测手段创造条件。

　　在预防人传染性海绵状脑病的医源性传染和血液途径传播上也有不小成效。尽管传染性海绵状脑病人类的病例发病率较低，但根据最低每年百万分之一的发病率计算，我国每年有大约1600例，而每年确诊上报疾病控制中心的病例仅为其中极少部分，这些未受跟踪控制的散发病例是潜在的传染源。目前已知这种疾病可以通过医源性传染或血液途径传播，这一项目的研究将为后期研发去除血液传染源的装置以及防止医源性传播打下基础。

　　促进神经退行性疾病病因与病理发生过程的研究。朊蛋白所导致的传染性海绵状脑病是一种典型的老年性神经退行性疾病，它与其他由蛋白构象改变而导致的神经退行性疾病，如老年痴呆症和帕金森病，具有许多共同之处，尤其是由变构的蛋白质分子所导致的系列蛋白质构象改变。然而，传染性海绵状脑病是这类病变中唯一具有天然动物模型的疾病，这方面的深入研究有助于阐明其他老年性神经退行性病变的分子机制和病理发生过程。为研发新的预防和治疗手段打下基础。

　　————  防  治  ————

　　目前尚无有效的治疗方法，只能通过预防来避免

　　因为朊病毒病目前尚无有效的治疗方法，实验室的袁崇刚教授表示，只能通过预防来避免。预防方法包括：消灭已知的感染牲口，对病人进行适当的隔离；禁止食用污染的食物，对神经外科的操作及器械进行消毒要严格规范化，对角膜及硬脑膜的移植要排除供者患病的可能；对有家庭性疾病的家属更应注意防止其接触该病。目前，实验室正致力于海绵状脑病检测试剂的研制，这种试剂将首先运用于外来进口的畜类食品，通过试剂检测食品是否带有“朊病毒”，从病源上杜绝患病的可能。

　　实验室通过截取朊蛋白片段来进行实验，力求找出关键的诱变因素和诱发变构的微环境条件从而找出朊蛋白的诱变机制，企图从根源上防治“朊病毒”。        　　

　　但是，袁教授也表示，各项相关研究虽然在进行，但不能确定一定会得到希望的成果，由于朊病毒不同于一般蛋白质的特征，即耐高温性和抗蛋白酶性，不仅尚未有有效的治疗方法，且朊毒体具体的活动和复制机制还不是很清楚，所以研究还是存在一定的困难性和不确定性的。

　　有关此次发表的成果的进一步的研究已在华东师范大学蛋白质生物学实验室中展开。该研究成果将有利于推进该实验室在神经退行性疾病的病因与病理发生学研究的快速发展。蛋白质的修饰、构象改变、相互作用对病理生理的影响已经成为近期科学研究的重点领域之一，并被列入国家中长期科技发展规划。以蛋白质构象改变而导致的神经退行性疾病是危害老年人身体健康的重要疾病之一，随着人口老龄化，该类疾病对社会影响巨大，也是国家中长期科技发展规划的目标之一。因此，对蛋白质构象改变及神经退行性病变的分子机制的研究既是一个尖端的科学问题，同时也具有重大的社会意义。

怪异的“朊病毒”

　　疯牛病及其他传染性海绵状脑病中的传染物质并不是常见的病毒，而是一种变构的蛋白质，变构的朊蛋白能诱导正常朊蛋白变构，而不断聚集的变构朊蛋白最终导致了神经元死亡。这是美国医学家普鲁森纳在1982年时提出的“朊病毒”假说。然而，一直没有人能把大肠杆菌中表达的重组朊蛋白转变成具有传染性的朊病毒，因此这一说法，也在学术界被吵吵嚷嚷地争议了10多年。

　　朊病毒就是只有蛋白质而没有核酸的病毒。朊病毒与常规病毒一样，有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性，但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30—50nm）。朊病毒对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病变，最终不治而亡。因此世界卫生组织将朊病毒病和爱滋病并立为世纪之交危害人体健康的顽疾。

　　早在三百年前，人类在绵羊和小山羊中首次发现了感染朊病毒病的患病动物。因患病动物的奇痒难熬，常在粗糙的树干和石头表面不停摩擦，以致身上的毛都被磨脱，而被称为“羊搔痒症”。该病广泛传播于欧洲和澳洲，潜伏期为18到26个月，患病动物兴奋、搔痒、瘫痪直至死亡。成为人类关注焦点的家畜朊病毒当推1996年春天英国蔓延的“疯牛病”。

　　人类朊病毒现已发现以下四种，即库鲁病、克稚氏综合征、格斯特曼综合征和致死性的家族失眠症，其病症与病理变化的主要特征与患病动物十分相似。

　　朊病毒病的病原体究竟是什么？20世纪60年代，英国放射生物学家阿普（T.Alper）将羊搔痒症致病组织用会导致核酸失活的放射线辐射，发现处理过的致病组织仍有传染性，提出羊搔痒症的病因可能是不含核酸的蛋白质，但这样的观点有悖于“核酸为中心”的观念，因而当时未得到人们的重视。直至1982年，美国神经学与生物化学家鲁辛纳在致病因子的探寻方面作了8年研究之后，基于所有实验结果表明，搔痒病致病因子用灭活核酸的方法不能明显降低致病性，但蛋白质变性剂却能使致病力消失，因而提出该致病因子确实不含核酸，而是蛋白质，相应疾病为朊病毒病。为了能把他与细菌、真菌、病毒及其他已知病原体相区别，他将这种蛋白质致病因子定名为朊病毒，对应的蛋白质单体称为朊病毒蛋白，相应疾病称为朊病毒病。(文·陆佩洪) (责任编辑：glia)

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