为什么很多癌症涉及 TET2 相关突变

在每个细胞、每个细胞核中，你的生存都依赖于一种极其复杂的舞蹈。蛋白质不断地包裹和解开 DNA，即使是微小的失误也会导致癌症。芝加哥大学的一项新研究揭示了这种舞蹈中一个以前未知的部分——对人类健康具有重要影响。

在10 月 2 日发表于《自然》杂志上的这项研究中，芝加哥大学何川教授领导的科学家团队与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心徐明江教授合作发现，RNA 通过一种名为 TET2 的基因在 DNA 的包装和储存过程中起着重要作用。该论文的标题为“TET2 引起的 RNA m 5 C 氧化调节染色质状态和白血病形成”。

这种途径似乎也解释了一个长期存在的谜题：为什么这么多癌症和其他疾病涉及 TET2 相关突变，并提出了一系列新的治疗目标。

“这代表着一个概念上的突破，”何教授说道，他是化学系、生物化学与分子生物学系的约翰·T·威尔逊杰出服务教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

“它不仅为多种疾病的治疗提供了靶点，而且我们还为生物学染色质调控的宏观图景增添了新的内容，”他说。“我们希望它在现实世界中的影响会非常大。”

RNA启示
何教授的实验室取得了多项发现，彻底改变了我们对基因表达方式的认识。2011 年，他们发现，除了 DNA 和蛋白质的修饰外，RNA 的修饰也可能控制基因的表达。

从那时起，何和他的团队发现了越来越多的RNA甲基化从根本上参与了植物和动物界中基因的开启和关闭。

借助这一视角，他们将注意力转向了一种名为 TET2 的基因。长期以来，我们都知道，当 TET2 或 TET2 相关基因发生突变时，各种问题都会随之而来。这些突变发生在 10% 至 60% 的人类白血病病例中，也出现在其他类型的癌症中。问题是我们不知道原因——这严重阻碍了寻找治疗方法。

TET 家族的其他成员作用于 DNA，因此多年来，研究人员一直在研究 TET2 对 DNA 的影响。但何教授的实验室发现他们研究的方向错了：TET2 实际上影响的是 RNA。

当你的细胞打印自己的遗传物质副本时，它们必须整齐地包装起来并折叠起来以供日后参考；这些包裹被称为染色质。如果这个过程没有正确进行，就会出现各种各样的问题。事实证明，RNA 是这一过程中的关键参与者，其作用由 TET2 通过一种称为甲基化的修饰过程控制。

通过一系列巧妙的实验，移除基因并观察发生了什么，何实验室团队展示了这一过程的原理。他们发现 TET2 控制着一种称为 m 5 C 的修饰在某些类型的 RNA 上发生的频率，这种修饰会吸引一种称为 MBD6 的蛋白质，而 MBD6 又控制着染色质的包装。

当你还是婴儿时，你的细胞正在积极地分裂成不同类型的细胞，TET2 会放松控制，这样染色质就可以更容易地被获取，干细胞就可以变成其他细胞。但是一旦你成年，TET2 就会收紧控制。如果这种抑制力量消失，MBD6 就会自由发挥，然后就会造成严重后果。

何说：“如果 TET2 发生突变，就会重新打开这条生长通路，最终可能导致癌症——尤其是在血液和大脑中，因为这条通路在血液和大脑发育中似乎最为重要。”

作为最后的确认，该团队在培养皿中测试了人类白血病细胞。当团队消除细胞产生 MBD6 的能力时，白血病细胞全部死亡。

“灵丹妙药”
对于癌症研究人员来说，这一发现最令人兴奋的是它为他们提供了一整套全新的药物靶点。

何先生表示：“我们希望通过针对因 TET2 或 IDH 缺失而激活的特定途径，找到一种灵丹妙药，选择性地消灭癌细胞。”他正在与芝加哥大学波尔斯基创业与创新中心合作，成立一家初创公司，研制这种药物。

但我们也知道，TET2 突变除了会导致癌症之外，还会导致其他后果。TET2 突变也发生在 70 岁以上的一小部分成年人中，并会增加患心脏病、中风、糖尿病和其他炎症性疾病（称为CHIP）的风险。

“这些患者有 TET2 突变血细胞，但它们还没有引发癌症，”芝加哥大学医学院肿瘤学家兼医学助理教授卡纳·赛金 (Caner Saygin) 解释说，他专门治疗 CHIP 患者，并且正在与何氏实验室合作开展多个项目。

“但这些 TET2 突变细胞更具炎症性，随着它们的传播，它们会增加患心脏、肝脏和肾脏疾病的风险。目前，我无法给这些患者开任何药，因为他们还没有患上癌症，但如果我们能够消除这些突变细胞，我们就可以改善他们的生活。”

彻底的改变
这一发现也彻底改变了我们对染色质的理解，从而改变了我们对整个基因表达的理解。

此前，我们知道一种名为m6A的RNA甲基化形式会影响基因表达——它的放置和去除会影响染色质的包装，从而决定哪些DNA片段被翻译成现实。

但如果 m 5 C 也属于这一类，则表明这是一种控制染色质和基因表达的普遍机制，而且可能还有更多机制。“如果有第二种，那么可能还有第三种、第四种、第五种，”何说。

“这表明，染色质上的 RNA 修饰是染色质和基因转录调控的主要机制。我们认为这条途径只是冰山一角。”

更多信息： Chuan He，RNA m 5 C 氧化通过 TET2 调节染色质状态和白血病生成，Nature (2024)。DOI ：10.1038/s41586-024-07969-x。www.nature.com /articles /s41586-024-07969-x (责任编辑：泉水)

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