一项最新研究揭示，肿瘤通过分泌前列腺素E2（PGE2）来抑制免疫反应，这一发现为增强癌症免疫疗法提供了全新的见解。该研究由慕尼黑工业大学（TUM）和慕尼黑大学医院（LMU Klinikum）的研究人员共同完成，成果发表于《自然》期刊。

在癌症发展过程中，肿瘤常通过多种机制损害机体的免疫反应，例如阻止免疫细胞识别癌细胞或使其失活。免疫疗法旨在克服这些抑制机制并激活免疫系统，尤其是T细胞。然而，现有疗法对大量患者无效。本研究首次阐明了肿瘤如何通过前列腺素E2在早期阶段阻断免疫反应，为开发新型免疫疗法提供了重要线索。

核心机制：前列腺素E2阻断干细胞样T细胞分化

研究团队发现，许多癌细胞会大量分泌信使物质前列腺素E2。这种分子与免疫细胞表面的两个受体——EP2和EP4——结合，从而抑制干细胞样T细胞在肿瘤组织内的增殖和分化。干细胞样T细胞是免疫反应的关键前体细胞，它们从外周迁移至肿瘤后，本应分化为具有杀伤能力的细胞毒性T细胞。然而，前列腺素E2的干扰导致这一过程受阻，使得T细胞反应崩溃，肿瘤得以进展。在动物模型中，阻断前列腺素E2与受体的相互作用后，免疫系统能够有效对抗肿瘤。

与现有疗法的关联

当前主流的免疫疗法，如检查点抑制剂，主要作用于免疫反应的后期阶段，旨在重新激活已分化的细胞毒性T细胞。然而，如果干细胞样T细胞无法正常分化，这些疗法的效果将大打折扣。本研究揭示，通过阻断前列腺素E2的作用，可以促进干细胞样T细胞在肿瘤内分化，从而可能显著提高现有疗法的有效性。此外，该机制也影响基于IL-2的免疫刺激疗法：一旦前列腺素E2与受体结合，T细胞对IL-2的反应能力下降。研究推测，消除前列腺素E2的抑制后，机体自身的IL-2信号可能足以驱动T细胞抗癌。

独立验证与临床前景

另一项同期发表于《自然》的研究（由洛桑大学医院团队与慕尼黑团队合作）进一步证实了这些发现。该研究分析了人类肿瘤组织中的T细胞，发现阻断前列腺素E2的释放后，T细胞扩增能力增强，对癌细胞的杀伤效率显著提升。这些结果共同表明，靶向前列腺素E2信号通路是改善癌症免疫疗法的一个极具潜力的策略。

未来方向

研究团队指出，下一步需要开发具体策略来克服肿瘤的防御，例如抑制前列腺素E2的合成，或使免疫细胞对其产生抵抗力。这些努力有望为免疫治疗无效的患者带来新的希望。

参考文献： Sebastian B. Lacher, et al. "PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells". Nature. 24 April 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07254-x; Matteo Morotti, et al. "PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function". Nature. 24 April 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07352-w.