药品专利简介：老药的新合成专利

2006年2月14日对美国专利局来说是个里程碑式的日子，因为这天在美国专利局申请的专利数量超过了7000000件。本文选择了1月份和2月份美国专利局公布的7件重要的老药活性成分的一些新颖合成方法，希望能够为读者提供一些新的合成思路。现将相关内容简介如下。

专利综述

如果外消旋混合物中我们不需要的异构体不能转换成我们所需的异构体，或者我们不能对这个异构体进行回收利用，那么，外消旋混合物的生产将带来很大的浪费。因此，能够合成特定的对映体的工艺是人们亟待开发的。对于这一点，本期评论中的专利US6982349涉及了一个类似的问题，该专利提供了一种新的合成所需阿替洛尔（英文名：Atenolol，这是一种治疗心脏疾病的药物）对映体的方法，经该专利所提供的方法，通过苯酚和表氯醇进行反应，可以选择性的合成具有高光学纯度的（S）-阿替洛尔。



他丁类药物不断地引起我们的关注，因而对这类药物的合成也成为当今的热点。专利6995277  提供了一种改进的合成辛伐他丁（simvastatin）的方法，通过这种方法，可以降低产品中的二聚物副产品。该方法在反应物和溶剂中加入了一种众所周知的抗氧剂和一种自由基捕获剂。令人惊讶的是该反应并不涉及自由基氧化反应。



舒喘宁（salbutamol）是一种广泛应用的治疗哮喘药物，这种药物的通用名药已经上市，并且原始专利已经过期。如其他类型的药品一样，舒喘宁的一种异构体（即R-构型）的药效明显大于另外一种。目前已经有好几种方法可以对获得的外消旋物进行手性拆分，一般要用到酒石酸（TA），据说这种方法成本很高。因此，专利6995286揭示了另外一种方法，通过使用光学纯的酒石酸获得目的产物。



专利6998502提供了一种由鸟氨酸盐酸盐，或者N-苯二甲酰鸟氨酸盐酸盐制备α-二氟甲基鸟氨酸，及其类似物和衍生物的方法。这种药品可以用来治疗非洲睡眠病（African  sleeping  sickness）和去除面部毛发。该方法先将上述鸟氨酸盐酸盐转化成烷基酯类化合物，然后，通过形成席夫碱的反应生成固体衍生物，在通过合适的碱进行卤甲基化反应，最后进行水解得到产物。



专利7002016提供了一条合成盐酸哌醋甲酯（利他宁，ritalin）新的方法，利他宁是一种口服药，临床上用来治疗儿童多动症。



专利7002018提供了一种简单且有效的生产托拉塞米（torsemide）多形体的新的方法，同时提供了从溶液中回收托拉塞米的方法。托拉塞米可以用来治疗高血压。



贝列前素（Beraprost）化合物的盐是一种口服前列腺环素（prostacycline）的衍生物。这类药品可以用来治疗动脉血栓症、外周血管疾病，以及肺部高压等疾病。专利7005527提供了一种新的方法合成前述产品。

有关专利详解（结构式见附件1）

1、专利号：  U.S.  6,982,349



受让人:  Emcure  Pharmaceuticals  Limited,  Pune,  India

专利名称:  制备高光学纯安替洛尔的工艺

申请日期：2003年11月5日

授权公布日期：2006年1月3日



化合物（R,S）安替洛尔（4-[2-羟基-3-[（1-甲乙基）氨基]丙氧基]-苯乙酰胺）可以作为β-肾上腺素阻断剂，用来治疗心绞痛、心律不齐，以及高血压等疾病。由于安替洛尔是一种1-芳氧基-3-氨基丙烷-2-醇衍生物，连接羟基的碳原子是不对称的，因此该化合物存在R-和S-两种异构体。由于S-异构体具有很强的药理学活性，因此它可以作为一种特别有效的β-肾上腺素阻断剂。据说S-安替洛尔还具有抗高血压的活性（A.A.  Pearson,  T.E.  Gaffney,  T.Walle,  P.J.  Privitera;  J.Pharmacol.  Exp.  Ther.,  250(3),759,1989）



专利中所提到的活性物具有以下结构：



该专利的主要目的是提供一种改进的方法，制备具有高光学纯度和高收率的化合物安替洛尔；另外一个目的是提供一条比较简单的制备上述化合物的方法，以避免冗长的重结晶，以及成盐，和盐的分离等步骤。



2、专利号：  U.S.  6,995,277



受让人:    Plus  Chemicals,  B.V.,  Mijdrecht,  The  Netherlands

专利名称:    制备辛伐他汀，并控制其二聚物的方法

申请日期：2004年2月11日

授权公布日期：2006年2月7日



他丁类药物不断地引起我们的关注，因而对这类药物的合成也成为当今的热点。但是，在辛伐他汀的合成中容易产生其二聚物，而且不容易除去。



该专利提供了一种改进的合成辛伐他丁（simvastatin）的方法，该方法在反应物和溶剂中加入了一种众所周知的抗氧剂和一种自由基捕获剂，从而可以将产品中的二聚物副产品控制在0.2%-0.4%之间，甚至控制在0.2%以下。同时，在本专利中还提供了一条商业化规模的生产工艺，以获取低二聚体含量的辛伐他汀。



3、专利号：  U.S.  6,995,286



受让人:  Cipla  Limited,  Mumbai,  India

专利名称:  舒喘宁（Salbutamol）的制备过程

申请日期：2001年12月10日

授权公布日期：2006年2月7日



舒喘宁是一种广泛应用的治疗哮喘药物，这种药物的通用名药已经上市，并且原始专利已经过期。如其他类型的药品一样，舒喘宁的一种异构体（即R-构型）的药效明显大于另外一种。目前已经有好几种方法可以对获得的外消旋物进行手性拆分，但是一般要用到酒石酸（TA），据说这种方法成本很高。因此，该专利揭示了另外一种方法，将合成的舒喘宁外消旋混合物分别用L或D酒石酸进行处理，可分别获得光学纯度的R-或S-舒喘宁；或者也可以将舒喘宁母体分别用L或D酒石酸进行处理，可分别获得光学纯度的R-或S-舒喘宁的母体，然后将母体转化成相应的具有高光学纯的R-或S-舒喘宁；最后，将所获得的对映体分别形成所需的盐。该专利中所提到的舒喘宁的盐类化合物主要是硫酸盐，其R-对映体结构如图6：





4、专利号：  U.S.  6,998,502



受让人:  Sabinsa  Corporation,  Piscataway,  New  Jersey,  U.S.A.

专利名称:  制备二氟甲基鸟氨酸及其相关化合物的便捷方法

申请日期：2002年9月5日

授权公布日期：2006年2月14日



标题化合物又被称为依氟鸟氨酸（eflornithine），是一种鸟氨酸脱羧酶抑制剂。它可以用来治疗寄生性疾病，如非洲睡眠病，最近被美国批准用来治疗面部毛发，以及毛发的生长。2005年有一篇专利对依氟鸟氨酸的合成进行了报道，提出了一种可选方案，用HCl，或SOCl2气体合成依氟鸟氨酸的盐，但是该方法麻烦，并且危险。同时由于涉及到处理油状物质，难以进行提纯。此次发明提供了一种比较方便的方法合成依氟鸟氨酸盐酸盐，如图7。





5、专利号：  U.S.  7,002,016



受让人:    ISP  Investments  Inc.,  Wilmington,  Delaware,  U.S.A.

专利名称:  苏-盐酸哌醋甲酯的合成过程

申请日期：2004年3月4日

授权公布日期：2006年2月21日



外消旋化合物苏-哌醋甲酯，或者甲基（R*,R*）-α-苯基-2-哌啶乙酯和他们的盐酸盐都是CNS（中枢神经系统）刺激物。他们的化学性质和药理学性质与安非他明类药物相似。但由于苏-哌醋甲酯对CNS的作用比其他安非他明类药物温和，因而与运动神经活动相比，它对精神活动有更加明显的效果。哌醋甲酯的市售产品一般以其盐酸盐的形式存在，商品名为利他宁，可以用来治疗儿童多动症。哌醋甲酯商品是一个外消旋混合物，包含d-，或l-对映体。以前的专利文献中提到的合成路线需要使用到价格非常昂贵的试剂，并且收率只有60%左右。该专利提供了一条简单的，并且是有效的合成方法，可以高收率地获得高纯度的苏-盐酸哌醋甲酯，其结构如图8。值得注意的是在该专利的实施例中，使用的反应物数量都在公斤级，说明该专利在研发过程中规模大，存在商业化探索的可能。



6、专利号：U.S.  7,002,018



受让人:  Ranbaxy  Laboratories  Limited,  New  Delhi,  India

专利名称:  无定形托拉塞米的合成方法

申请日期：2002年8月2日

授权公布日期：2006年2月21日



托拉塞米（如图9）是一种利尿剂，对治疗高血压，以及由慢性肾衰竭引起的水肿有效。据报道，它具有多种多晶型结构，并且不同结构具有不同的活性。目前已知它的一种无定形结构相当有效，但尚无具有商业价值的合成方法，因为目前获得这种无定形结构需要零下80℃，以及80个小时的加工时间等苛刻条件。该专利的目的是提供一条有效的制备无定形托拉塞米的方法。该方法不需要涉及到苛刻的温度条件和繁杂的操作。因此，用该方法容易实现商业规模的生产，并且安全性很高。





7、专利号：  U.S.  7,005,527



受让人:  Chinoin  Gyogyszer  Es  Vegyeszeti  Termekek  Gyara  Rt.,  Budapest,  Hungary

专利名称:  合成贝列前素（Beraprost）及其盐的方法

申请日期：2002年7月25日

授权公布日期：2006年2月28日



该专利标题中所提到的化合物的盐，如图10，是一种口服前列腺环素（prostacycline）的衍生物。这类药品可以用来治疗动脉血栓症、外周血管疾病，以及肺部高压等疾病。目前这种化合物的合成方法路线冗长，总收率偏低。该发明的目的是提供一条精简的，并可以获得高收率产品的方法。此外，还发现，通过使用两个硅烷基保护两个羟基功能团，可以避免使用对酸和碱敏感的保护基，同时使进行选择性氧化成为可能。

作者简介

吴飞，上海情报服务平台兼职情报分析员 (责任编辑：泉水)

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