正常血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)呈非增殖性的收缩表型，在神经及激素刺激下调节血管壁张力，维持组织血流量。在病理状态下，VSMC转化为合成表型，生成和分泌多种血管活性物质、生长因子及细胞外基质，同时自身发生迁移、肥大(hypertrophy，指细胞体积增大)和增殖(hyperplasia，指细胞数量增加)。VSMC生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与发展中起重要作用。引起VSMC增殖肥大的细胞外信息可分为：

1.生物化学性因素对VSMC的刺激

指由内分泌、旁分泌或自分泌作用于VSMC的激素、细胞因子及生长因子等。在许多心血管疾病患者或动物模型中，可以检测到血浆或血管壁局部血管活性物质和促生长因子的含量升高，它们除改变血管口径外，还有很强的促肥大增殖作用。去甲肾上腺素、血管紧张素II和内皮素分别与各自的受体结合后，激活Gq及PLCβ，经磷脂酰肌醇级联反应，改变细胞的功能与代谢并增强基因转录。生长因子如PDGF等通过作用于细胞表面的受体TPK，引起受体酪氨酸残基自身磷酸化，经与一系列信号转导分子的相互作用，引起基因转录和蛋白质合成增加。

2.机械性因素对血管壁细胞的刺激

血液在血管内流动和血管内压的周期性变化对内皮细胞和VSMC产生机械性刺激，这对维持血管稳态起重要作用，同时也是导致VSMC增殖肥大的病理生理学因素。一般而言，机械力的急性变化通过释放血管活性物质调节血管口径；而长期的机械性刺激则通过促进细胞增殖肥大，引起血管壁增厚和血管重构。

整合素(integrin)是一组介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质之间粘附反应的跨膜糖蛋白，机械性刺激可促进细胞外基质蛋白如纤维粘连蛋白、胶原蛋白与血管壁细胞表面的整合素相连，再经与细胞内骨架蛋白的相互作用，形成以整合素为中心的粘附点，进而激活粘附点激酶(focal adhesion kinase,FAK)。已有实验报道在机械力刺激下，血管内皮细胞和VSMC的整合素表达增强；抑制细胞外基质与整合素结合可消除机械力引起的血管内皮细胞酪氨酸磷酸化；应用整合素抗体亦可消除血管壁细胞的磷酸化反应，这些都说明整合素在血管壁细胞感受机械性刺激中起重要作用。FAK是125kD的酪氨酸激酶，其下游信号分子尚未完全明确。有实验表明FAK磷酸化后暴露出与Grb2相结合的位点，经形成Grb2-Sos复合物激活下游的ERK。

实验表明机械性和生物化学性刺激均可引起血管壁细胞中Ras含量迅速升高，无活性突变的Ras可减弱机械力刺激引起的ERK激活，急性高血压和球囊损伤血管壁亦可激活VSMC内ERK。激活的ERK 转移入核，磷酸化转录因子，进而影响调节促增殖肥大和细胞周期的基因表达。在ERK激活的同时，可见AP-1转录因子激活和c-fos、c-jun表达增加。FAK还可和PLCγ亚型相连并使之激活，通过促进膜磷脂分解而影响细胞生物学活性。

在病理状态下，各种促肥大增殖因素不但可独立发挥作用，而且还可相互影响。例如，血管活性物质和生长因子作用于VSMC，可促进其生成促增殖肥大因子，并增强血管内皮细胞和VSMC对机械性刺激的敏感性；而受到机械力作用的血管壁细胞又可生成和释放血管活性物质和生长因子，导致细胞内多种信号转导分子的激活及各信号转导途径之间的交互调节，形成复杂的网络联系，共同引起细胞肥大与增殖。

（三）细胞信号转导障碍与肿瘤

正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。

1.表达生长因子样物质

某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，例如，sis癌基因的表达产物与PDGFβ链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。

2.表达生长因子受体类蛋白

某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用。例如，erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。

3.表达蛋白激酶类

某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如，src癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。

4.表达信号转导分子类

ras癌基因编码的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代。变异的Ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致Ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。

5.表达核内蛋白类

某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。

综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以做为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。