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第二节 细胞信号转导障碍与疾病（Dysfunction of cellular signal transduction in disease）

疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。

一、 受体异常与疾病（Disorders of receptor in disease)

因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为转受体病（receptor disease)。受体异常可以表现为受体下调(down regulation)或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体异常亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度，二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。表11－1列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病，受体病按其病因可分为：

（一） 遗传性受体病

由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。

1. 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)

在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量(图13-4）。人LDL受体为160kD的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：

目前已发现LDL受体有150多种突变，包括基因缺失与插入、错义与无义突变等，可干扰受体代谢的各个环节。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：①受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码氨基酸的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；②细胞内转运障碍(impairment of the receptor movement)。受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；③受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的LDL受体不能与LDL结合或结合力降低；④受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。因编码受体胞浆区的基因突变，与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞；⑤受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)。基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。

因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。纯合子FH系编码LDL受体的等位基因均有缺陷，发病率约1/100万，患者LDL受体缺失或严重不足，血浆LDL水平可高达正常人的6倍，并有早发的动脉粥样硬化，在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在20岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡；杂合子FH为编码LDL受体等位基因的单个基因突变所致，发病率约为1/500，患者的LDL受体量为正常人的一半，血浆LDL含量约为正常人的2～3倍，患者多于40～50岁发生冠心病。

2.家族性肾性尿崩症

因肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症，可由遗传性ADH受体及受体后信息传递异常或继发性肾及肾外疾病引起，前者称为家族性肾性尿崩症。ADH V2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。当ADH与受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩(图13-5)。

编码人ADH受体的基因位于X染色体，故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传，其发病机制是由于基因突变使ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常。无论是受体数量不足或亲和力降低，均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，对水的重吸收降低。家族性肾性尿崩症患者多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。