全球约三分之一人口长期受慢性疼痛困扰，而现有最强效镇痛药——阿片类——因成瘾性、呼吸抑制及中枢副作用（如“僵尸感”、记忆障碍）使用受限。 利兹大学Nikita Gamper团队在 Journal of Clinical Investigation 发表的研究，揭示了人体自身的一种天然镇痛机制：脊髓背根神经节（spinal ganglia）中的胶质细胞（glia） 可分泌一种名为地西泮结合抑制剂（Diazepam Binding Inhibitor, DBI） 的肽类物质，其结构与苯二氮卓类镇静剂（如安定）相似，能作用于感觉神经元上的GABA_A受体，抑制疼痛信号的传递。与中枢作用的苯二氮卓或阿片类药物不同，这一过程仅发生于外周神经系统，不穿越血脑屏障，因此不会引起嗜睡、成瘾或认知损伤。该发现为开发非阿片类、非成瘾性、靶向外周的新型镇痛药提供了明确分子靶点。
慢性疼痛治疗的困境
慢性疼痛（如神经病理性疼痛、背痛、癌痛）是全球首要的医疗负担之一。尽管对疼痛机制的认识不断深入，临床治疗手段仍非常有限：
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非甾体抗炎药（NSAIDs）：对轻中度疼痛有效，但对重度或神经病理性疼痛几乎无效；
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阿片类药物：强效镇痛，但存在成瘾、耐受、呼吸抑制、便秘、意识模糊等严重副作用；
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局部麻醉药/抗惊厥药：如加巴喷丁、普瑞巴林，部分有效，但仍有头晕、嗜睡等中枢副作用。
因此，寻找一种强效、外周限制性、无中枢副作用的镇痛策略，是疼痛医学的“圣杯”。
新机制：胶质细胞“调低”疼痛信号
研究团队聚焦于脊髓背根神经节（DRG）——这是将外周感觉（如机械刺激、温度、炎症）传入脊髓的第一级神经元胞体聚集区。以往研究多关注神经元本身，而本研究发现：
1. 胶质细胞（卫星胶质细胞） 在DRG中包围着感觉神经元胞体，它们能够分泌一种名为DBI（地西泮结合抑制剂） 的肽。DBI此前已知是大脑中苯二氮卓受体的内源性配体，但在外周的作用未知。
2. 作用机制：DBI与感觉神经元表面的GABA_A受体结合（该受体通常在中枢中介导抑制性突触传递），激活后使神经元膜超极化，减少动作电位发放，从而“调低”疼痛信号向脊髓的传入。
3. 外周限制性优势：DBI及其作用受体位于血脑屏障之外的外周神经系统。因此，靶向这一系统不会引起中枢副作用（如镇静、认知障碍），也不会激活大脑的奖赏通路（从而避免成瘾）。
“这些天然产生的肽类能够在不同药物之间发挥作用，在不使整个神经系统‘休眠’的情况下缓解疼痛，”通讯作者Nikita Gamper教授解释道，“因为它们的作用仅限于外周神经系统，所以不会产生阿片类药物的危险副作用或成瘾风险。”
验证实验：从细胞到行为
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细胞层面：使用膜片钳技术记录DRG神经元，外源添加DBI可抑制神经元兴奋性；该效应可被GABA_A受体拮抗剂阻断。
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动物模型：在慢性疼痛（神经损伤、炎症）小鼠中，局部给予DBI或模拟其活性的小分子，可显著减轻机械痛敏与热痛敏；疗效与吗啡相当，但无耐受与戒断反应。
转化前景与挑战
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药物开发：基于DBI的分子结构，可设计小分子激动剂或重组肽类药物，局部注射（如硬膜外、神经根周围）或经皮给药，实现靶向镇痛。
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避免阿片危机：该机制独立于μ阿片受体，可填补阿片类药物的临床缺口，尤其适用于术后疼痛、癌痛、神经病理性疼痛的长期管理。
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联合应用：与低剂量阿片类药物联用，可能降低阿片用量，减少副作用与成瘾风险。
挑战：
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DBIs是肽类，口服生物利用度低，需开发非口服给药途径；
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GABA_A受体在外周神经系统的亚型分布与中枢不同，需确保外周特异性，避免影响自主神经功能（如血压、心率）；
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长期使用是否导致受体下调或耐受，需长期毒性研究。
未来方向
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筛选外周特异性GABA_A受体亚型（如α2/α3亚基）激动剂，提高靶向性；
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开发缓释制剂，实现单次给药长期镇痛；
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在临床前大动物模型（如猪）中验证疗效与安全性。
参考信息
Reference: “Peripheral gating of mechanosensation by glial diazepam binding inhibitor” by Xinmeng Li, Arthur Silveira Prudente, Vincenzo Prato, Xianchuan Guo, Han Hao, Frederick Jones, Sofia Figoli, Pierce Mullen, Yujin Wang, Raquel Tonello, Sang Hoon Lee, Shihab Shah, Benito Maffei, Temugin Berta, Xiaona Du and Nikita Gamper, 18 June 2024, The Journal of Clinical Investigation.
DOI: 10.1172/JCI176227