随着年龄增长，男性精子中可能传递给后代的致病突变不仅因随机错误增加，更因为某些突变在精子生成过程中被自然选择“青睐”，得以大量扩增。一项由威康桑格研究所领导、发表于《自然》的研究，首次通过超高精度测序技术绘制了精子全基因组突变图谱，揭示：70岁男性精子中携带致病突变的比例达4.5%，是30岁初男性的两倍以上。该发现将父亲的年龄与子代遗传疾病风险之间的关联，从“统计相关”推进到“进化机制”层面。

精子中的“克隆扩张”与自然选择

在持续更新的组织中，某些突变能赋予细胞生长优势，使其克隆扩增、逐渐取代邻近细胞。虽然体细胞突变不会遗传，但发生在精原干细胞中的突变却可代代相传。研究团队利用 NanoSeq 超高精度测序技术，分析了81名24-75岁健康男性的精子样本（来自英国TwinsUK队列），首次实现了对精子突变被选择程度的直接量化。

关键发现：

• 30岁出头的男性：约2%的精子携带致病突变

• 43-74岁男性：比例上升至3-5%

• 70岁男性：达4.5%，即每22个精子中就有1个携带可导致严重疾病的突变

40个“被选择”的基因

研究鉴定出40个在精子中表现出选择性优势的基因，其中许多与儿童严重神经发育障碍及遗传性癌症风险相关。其中13个基因此前已被认识，但新研究表明，这一现象影响的细胞生长与发育相关基因范围远比科学家过去意识到的更广。

这些突变在精子生成过程中被“正向选择”，使得携带突变细胞的占比随年龄显著增加——这种“睾丸内的演化”使得父亲年龄越大，将特定致病突变传给后代的概率越高。

互补研究：在子代DNA中验证

同期发表于《自然》的另一项研究（由哈佛医学院与桑格研究所合作），通过分析超过5.4万个父母-子代三人组及80万名健康个体的DNA，从不同角度验证了同一现象。研究者鉴定出30多个基因，在精子中同样存在选择优势（许多与上述发现重叠），且这些突变可使精子突变率提高约500倍。这解释了为何某些罕见遗传病会出现在父母自身DNA中并未携带突变的孩子身上。

临床启示：重新定义生殖风险评估

研究者强调，并非每个携带突变的精子最终都能形成健康妊娠——有些可能阻止受精或胚胎发育，另一些可能导致流产。但该发现为评估父亲年龄相关的遗传风险提供了全新的生物学框架。

“我们的发现揭示了一种随父亲年龄增加而上升的隐藏遗传风险。”论文共同作者、桑格研究所所长 Matt Hurles 教授表示，“某些DNA变化不仅在睾丸中存活，而且‘蓬勃发展’，这意味着较晚生育的父亲可能在不知情的情况下，将有害突变传给子女的风险更高。”

核心要点

• 年龄效应：70岁男性精子中致病突变比例（4.5%）是30岁男性（2%）的两倍以上

• 进化机制：增加不只因随机突变累积，更因某些突变在精子生成中被自然选择“偏爱”

• 相关基因：鉴定出40个受选择性优势的基因，多与神经发育障碍、癌症风险相关

• 子代验证：互补研究通过分析5.4万家庭，证实同一现象在已出生儿童DNA中可观测

• 临床意义：为父亲年龄相关的遗传风险提供生物学解释，并可能影响生殖咨询策略

文献来源

Journal Reference:
Matthew D. C. Neville, Andrew R. J. Lawson, Rashesh Sanghvi, Federico Abascal, My H. Pham, Alex Cagan, Pantelis A. Nicola, Tetyana Bayzetinova, Adrian Baez-Ortega, Kirsty Roberts, Stefanie V. Lensing, Sara Widaa, Raul E. Alcantara, María Paz García, Sam Wadge, Michael R. Stratton, Peter J. Campbell, Kerrin Small, Iñigo Martincorena, Matthew E. Hurles, Raheleh Rahbari. Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-09448-3