一项结合质谱成像与空间转录组学的新研究揭示，部分PARP抑制剂会在肿瘤细胞的溶酶体中积聚，形成缓慢释放的储库，导致药物在肿瘤内分布不均，这可能是疗效个体差异巨大的重要原因。

同样是PARP抑制剂（一种靶向癌症药物），为何对某些患者效果显著，对另一些患者却收效甚微？一项由英国医学研究理事会（MRC）医学科学实验室领导、发表于《自然·通讯》的研究，从药物在肿瘤组织内部分布的微观层面提供了全新的解释。

追踪药物在真实肿瘤中的“足迹”

PARP抑制剂已彻底改变了卵巢癌等癌症的治疗格局，但耐药和疗效差异仍是巨大挑战。为探究其内在机制，研究团队采用了一种独特的方法：他们获取了卵巢癌患者手术切除后的肿瘤组织薄片（活组织培养物），并在实验室中保持其活性。随后，对这些“活组织切片”进行PARP抑制剂处理，并利用两大先进技术进行观察：

• 质谱成像：直接生成药物分子在组织中的空间分布图，精确显示药物“在哪里”积聚。

• 空间转录组学：在同一组织切片上，分析不同药物浓度区域的基因表达差异。

这种高分辨率的组合分析，首次直观地揭示了药物在真实人体肿瘤组织内部的分布情况：即使是同一种药物、同一剂量，在不同肿瘤样本之间，甚至在同一个肿瘤的不同区域，药物浓度都存在巨大差异。

溶酶体：意外的“药物储库”

研究发现，导致这种不均匀分布的关键，在于细胞内的“回收中心”——溶酶体。部分PARP抑制剂（如rucaparib和niraparib）会被主动捕获并积聚在溶酶体内，而非均匀分散在细胞质中。这些溶酶体就像一个“缓慢释放的储库”，持续向周围环境释放药物。

这种机制导致了一种矛盾现象：某些细胞因靠近这些“储库”而长时间暴露在高浓度药物下，而另一些细胞则几乎不受影响。值得注意的是，并非所有PARP抑制剂都如此，例如奥拉帕利（olaparib）就不受这一过程影响。

“我们对单个细胞水平上药物积累的巨大变异性感到惊讶，”论文第一作者、博士后Carmen Ramirez Moncayo博士解释道，“这种变异性是由药物在溶酶体中的积聚所驱动。溶酶体作为储库，通过储存并在需要时释放药物，增加了癌细胞对药物的暴露。”

迈向更精准的用药策略

这一发现为优化癌症治疗提供了新的思路。PARP抑制剂目前已被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症，并正在更多癌种中进行试验。了解药物如何在细胞内储存和分布，可能帮助医生根据患者肿瘤的分子特征，选择最可能高效分布的特定PARP抑制剂，从而实现真正的个性化治疗。

“通过了解药物是如何被细胞摄取的，我们就能理解这是否是导致癌症药物对不同人疗效各异的原因，”研究资深作者、药物转运与肿瘤代谢课题组负责人Louise Fets博士表示，“我们最终希望，能够研究患者肿瘤的分子特征，从而以更个性化的方式定制治疗方案。”

研究团队下一步将结合动物模型和更大规模的患者队列，进一步探究药物递送、肿瘤结构以及溶酶体储存机制在临床环境（包括复发性癌症）中的相互作用。

Journal Reference:
Carmen R. Moncayo, Restuadi Restuadi, Guanying Zhang, Daniel Marks, Paula Ortega-Prieto, Emily Doherty, Nathalie Lambie, Chad Whilding, Ivan Andrew, Alex Montoya, Bhavik Patel, Katie Tyson, Betheney R. Pennycook, Lauren Pendergast, Vincen Wu, Zoltan Takats, Nik Matthews, George R. Young, Priyanka Verma, Pavel Shliaha, Laurence Game, Boris Lenhard, Iain McNeish, Christina Fotopoulou, Alexis R. Barr, Paula Cunnea, Zoe Hall, Louise Fets. Multimodal imaging reveals a lysosomal drug reservoir that drives heterogeneous distribution of PARP inhibitors. Nature Communications, 2026; DOI: 10.1038/s41467-026-70558-1