研究利用人体自身免疫细胞对抗脑癌

胶质母细胞瘤是最常见也是最致命的脑癌，它生长迅速，侵袭并破坏健康的脑组织。肿瘤会将癌细胞卷入大脑，使手术切除肿瘤变得非常困难或不可能。

现在，索尔克科学家发现，免疫疗法抗CTLA-4能大大提高胶质母细胞瘤小鼠的存活率。此外，他们还发现，这种疗法依赖于名为 CD4+ T 细胞的免疫细胞渗入大脑，并引发其他称为小胶质细胞的免疫细胞的肿瘤破坏活动。

研究结果发表在2023年8月11日的《免疫》（Immunity）杂志上，显示了利用人体自身免疫细胞对抗脑癌的益处，并可能为人类治疗脑癌带来更有效的免疫疗法。

"胶质母细胞瘤目前还没有有效的治疗方法--今天的诊断基本上就是宣判了死刑，"资深作者、NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心主任苏珊-凯奇（Susan Kaech）教授说。"我们非常高兴能找到一种免疫疗法方案，利用小鼠自身的免疫细胞来对抗脑癌，使肿瘤大大缩小，有时甚至消除。

当手术、化疗和放疗等标准癌症疗法不再有效时，医生们越来越多地转向免疫疗法，这种疗法鼓励人体自身的免疫细胞寻找并消灭癌细胞。免疫疗法虽然不是万能的，但对许多肿瘤都有效，并为许多患者提供了强大、持久的抗癌反应。凯奇希望找到利用免疫系统的新方法，开发出更安全、更持久的脑癌治疗方法。

她的团队发现了三种在脑癌研究中被忽视的抗癌工具，它们可以相互配合并有效地攻击胶质母细胞瘤：一种叫做抗CTLA-4的免疫疗法药物，以及叫做CD4+ T细胞和小胶质细胞的特化免疫细胞。

抗CTLA-4免疫疗法通过阻止细胞制造CTLA-4蛋白而起作用，如果不阻止CTLA-4蛋白，T细胞的活性就会受到抑制。它是第一种旨在刺激免疫系统抗击癌症的免疫疗法药物，但随后很快又出现了另一种毒性较低的抗 PD-1 药物，并得到了更广泛的应用。

抗CTLA-4是否能有效治疗胶质母细胞瘤仍是未知数，因为抗PD-1在临床试验中占据了先机。不幸的是，抗-PD-1在多项治疗胶质母细胞瘤的临床试验中被发现无效--这一失败激发了Kaech的灵感，他想看看抗-CTLA-4是否会有什么不同。

至于特异性免疫细胞，CD4+T细胞在癌症研究中常常被忽视，而CD8+T细胞则与之类似，因为已知CD8+T细胞能直接杀死癌细胞。小胶质细胞一直生活在大脑中，它们在那里巡视入侵者并对损伤做出反应--至于它们是否在肿瘤死亡中发挥任何作用，目前还不清楚。

首先，研究人员比较了患有胶质母细胞瘤的小鼠在接受抗CTLA-4和抗PD-1治疗后的寿命。研究小组发现，阻断CTLA-4能大大延长小鼠的寿命，而阻断PD-1则不能，于是他们继续研究是什么让这一结果成为可能。

他们发现，在抗 CTLA-4 治疗后，CD4+ T 细胞会分泌一种叫做伽马干扰素的蛋白质，这种蛋白质会导致肿瘤发出 "压力信号"，同时提醒小胶质细胞开始吞噬这些受压的肿瘤细胞。在吞噬肿瘤细胞的过程中，小胶质细胞会在其表面出现肿瘤碎屑，以保持CD4+ T细胞的注意力，并产生更多的γ干扰素--这就形成了一个循环往复的过程，直到肿瘤被摧毁。

"我们的研究证明了抗CTLA-4的前景，并概述了CD4+ T细胞和其他脑驻留免疫细胞联手杀死癌细胞的新过程，"共同第一作者、Kaech实验室的博士后研究员陈丹（Dan Chen）说。

为了了解小胶质细胞在这一循环中的作用，研究人员与共同第一作者、弗朗索瓦丝-吉洛特-索尔克讲座教授格雷格-莱姆克（Greg Lemke）进行了合作。几十年来，莱姆克一直在研究小胶质细胞用来发送和接收重要信息的关键分子--TAM受体。研究人员发现，TAM受体告诉小胶质细胞在这种新的循环中吞噬癌细胞。

"小胶质细胞和CD4+ T细胞之间这种新颖的相互依存关系令我们震惊，"共同第一作者、Kaech实验室博士后研究员Siva Karthik Varanasi说。"我们已经对许多新的生物学问题和治疗方案感到兴奋，它们可能从根本上改变胶质母细胞瘤等致命癌症的治疗方法"。

将这一杀癌拼图的各个部分连接起来，使研究人员比以往任何时候都更接近了解和治疗胶质母细胞瘤。

"我们现在可以重新设想胶质母细胞瘤的治疗方法，尝试将手术中的局部小胶质细胞转化为胶质母细胞瘤。

More information: Susan M. Kaech, CTLA-4 blockade induces a MHC-II+ microglia-Th1cell partnership that stimulates microglial phagocytosis and anti-tumor function in glioblastoma, Immunity (2023). DOI: 10.1016/j.immuni.2023.07.015. www.cell.com/immunity/fulltext … 1074-7613(23)00328-X

(责任编辑：泉水)

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