一项革命性研究发现，大脑中的星形胶质细胞在调节脂肪代谢和肥胖中起关键作用。这些细胞作用于一组神经元（GABRA5神经元簇），相当于体重的“开关”。一种名为KDS2010的新药已被证明可以在不减少食物摄入的情况下帮助肥胖小鼠减肥，即使在高脂饮食的情况下也是如此。这可能是肥胖治疗领域的重大突破，使人们无需抑制食欲或避免脂肪摄入即可减肥。

关键发现

1. 研究人员发现，下丘脑外侧的星形胶质细胞调节一组神经元（GABRA5），这些神经元充当体重调节的“开关”。

2. 这些星形胶质细胞中的MAO-B酶被确定为肥胖治疗的目标，它通过影响GABA分泌来调节体重。

3. 选择性可逆MAO-B抑制剂KDS2010在肥胖小鼠中成功实现了减肥效果，且不影响其食物摄入，即使在高脂饮食的情况下也是如此。目前该药物已进入一期临床试验。

研究背景
全球有超过10亿人患有肥胖症，这一发现为他们带来了新的希望。韩国基础科学研究院（IBS）认知与社会性研究中心（CCS）主任C. Justin LEE领导的研究团队在脂肪代谢调控方面取得了新突破。他们的研究聚焦于大脑中的星形胶质细胞，并宣布使用新药KDS2010成功进行了动物实验，使小鼠在不限制饮食的情况下实现了减肥。

研究方法与发现
大脑下丘脑负责调节食物摄入和能量消耗之间的复杂平衡。虽然已知下丘脑外侧的神经元与脂肪组织相连并参与脂肪代谢，但其在脂肪代谢调控中的具体作用一直是个谜。
研究人员发现，下丘脑中有一组神经元专门表达抑制性神经递质GABA的受体。这组神经元与GABAA受体的α5亚基相关，因此被命名为GABRA5神经元簇。
在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，研究人员观察到GABRA5神经元的起搏器放电显著减慢。通过化学遗传学方法抑制这些神经元的活动，会导致棕色脂肪组织中的产热（能量消耗）减少，从而导致脂肪堆积和体重增加。相反，当下丘脑中的GABRA5神经元被激活时，小鼠成功实现了减肥。这表明GABRA5神经元可能充当体重调节的“开关”。

星形胶质细胞的关键作用
研究团队意外发现，下丘脑外侧的星形胶质细胞调节GABRA5神经元的活动。反应性星形胶质细胞的数量和大小增加，并开始过度表达MAO-B酶。这种酶在神经系统中神经递质的代谢中起关键作用，并在反应性星形胶质细胞中更显著表达。这导致大量强直性GABA的产生，从而抑制周围的GABRA5神经元。
研究人员还发现，抑制反应性星形胶质细胞中MAO-B基因的表达可以减少GABA分泌，从而逆转对GABRA5神经元的不良抑制。通过这种方法，研究人员能够增加肥胖小鼠脂肪组织中的产热，使它们即使在高热量饮食的情况下也能实现减肥。这实验证明了反应性星形胶质细胞中的MAO-B酶可以成为肥胖治疗的有效目标，而不会影响食欲。

新药KDS2010的突破性效果
一种选择性可逆MAO-B抑制剂KDS2010在肥胖小鼠模型中进行了测试。这种药物于2019年转让给生物技术公司Neurobiogen，目前正在进行一期临床试验。新药显示出显著的效果，在不影响食物摄入的情况下，显著减少了脂肪堆积和体重。
博士后研究员SA Moonsun表示：“以前针对下丘脑的肥胖治疗主要集中在与食欲调节相关的神经元机制上。为了克服这一问题，我们专注于非神经元‘星形胶质细胞’，并发现反应性星形胶质细胞是肥胖的原因。”
研究中心主任C. Justin LEE补充道：“鉴于世界卫生组织（WHO）已将肥胖指定为‘21世纪的新兴传染病’，我们希望KDS2010能够成为下一代肥胖治疗药物，有效对抗肥胖而不抑制食欲。”

参考文献
C. Justin LEE et al., “Hypothalamic GABRA5-positive Neurons Control Obesity via Astrocytic GABA,” Nature Metabolism.

摘要
下丘脑外侧区（LHA）调节食物摄入和能量平衡。尽管LHA神经元支配脂肪组织，但调节脂肪的神经元身份尚未明确。
本研究表明，LHA中的GABRA5阳性神经元（GABRA5LHA）多突触投射到外周棕色和白色脂肪组织。GABRA5LHA是GABA能神经元的一个独特亚群，在雄性饮食诱导的肥胖小鼠模型中显示出起搏器放电减少。
化学遗传学抑制GABRA5LHA会抑制脂肪产热并增加体重增加，而在LHA中沉默GABRA5基因则会减少体重增加。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，GABRA5LHA被附近释放GABA的反应性星形胶质细胞强直抑制，GABA由单胺氧化酶B（Maob）合成。
在LHA中沉默星形胶质细胞的Maob基因可促进脂肪产热并显著减少体重增加，而不影响食物摄入，这一效果通过给予Maob抑制剂KDS2010得以重现。我们提出，GABRA5LHA的放电抑制脂肪堆积，而选择性抑制星形胶质细胞的GABA是治疗肥胖的分子靶点。