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移植运动神经元可以恢复 ALS 患者的肌肉功能

时间:2023-08-23 23:34来源:未知 作者:泉水 点击: 74次

通过 埃莱夫

神经元
图片来源:Pixabay/CC0 公共领域

科学家们详细介绍了移植替代运动神经元和视神经刺激(利用光激活神经元)的组合如何改善高度侵袭性肌萎缩侧索硬化症(ALS)小鼠模型的肌肉功能。

他们在小鼠身上的研究今天作为eLife审阅的预印本发表,被编辑们描述为一项基础研究,为高级 ALS 中肌肉神经支配和收缩的恢复提供了令人信服的证据。这些发现最终可能为可统一应用于所有 ALS 患者的辅助治疗铺平道路。

ALS 是成人运动神经元疾病 (MND) 最常见的形式。ALS 的一个早期标志是神经肌肉接头(运动神经末端和肌肉之间的连接)的破坏,导致肌肉失去神经支配。这种崩溃会导致肌肉无力、瘫痪并最终导致过早死亡。症状初次出现后,ALS 的中位生存时间约为20-48 个月。

“ALS 神经元变性背后的细胞和分子变化极其复杂,并且在个体患者之间差异很大,”该研究的主要作者、共同高级作者、MND 协会高级非临床研究员和 NIHR BRC 巴尼·布赖森 (Barney Bryson) 博士解释道。英国伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所神经肌肉疾病系伦敦大学学院卓越研究员。“因此,目前没有任何疗法可以阻止 ALS 患者症状的进展。”

布赖森和同事此前已经展示了一种概念验证策略,可以克服小鼠肌肉麻痹神经损伤模型中的肌肉去神经支配。该策略使用一种称为视神经刺激(ONS)的技术来刺激移植的替代运动神经元,这些神经元已被修改为使用小型发光二极管对光敏感。在当前的研究中,研究小组旨在确定这种策略是否可以适用于在高度侵袭性的 ALS 模型中重新神经支配和恢复肌肉功能。

首先,研究小组试图确保供体健康的运动神经元能够在移植过程中存活下来,并且不会受到受体免疫系统的攻击。在对常用于人体器官移植的免疫抑制药物他克莫司进行测试后,发现它在 ALS 小鼠模型中使用不安全,之后他们寻找一种更具体的免疫抑制形式,导致他们尝试了一种名为 H57 的抗体, 597.

这种治疗有助于防止移植物排斥并成功恢复一些与目标肌肉的神经连接。然而,治疗所提供的肌肉收缩力仍然相对较弱。

神经肌肉接头的形成和维持是活动依赖性过程。这意味着,如果没有定期刺激,移植的运动神经元可能会存活,但不太可能形成成熟的神经肌肉接头——这可以解释研究小组观察到的肌肉收缩微弱的现象。

为了确保定期刺激,他们因此在小鼠身上使用了无线光学刺激系统,每天对小鼠施加1小时的定期肌肉收缩。经过21天的这种光刺激训练后,小鼠的肌肉收缩力提高了13倍以上。

这些发现很重要,因为它们表明 ALS 小鼠模型中受影响的肌肉仍然能够接受健康移植运动神经元的重新神经支配,甚至直到疾病的晚期。

作者表示,在使用这种方法恢复ALS 患者的肌肉功能之前,仍有许多挑战需要克服。需要进一步的研究来验证移植手术是否适用于人类运动神经元,以及是否足以改善患者的生活质量。此外,该方法需要在其他形式的 MND 中进行测试,特别是那些预期寿命较长的 MND,以验证该程序的长期有效性。

伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所神经肌肉疾病系教授、资深作者琳达·格林史密斯 (Linda Greensmith) 总结道:“我们的研究表明,替代运动神经元可以在 ALS 高级模型中稳健可靠地重新支配目标肌肉。”

“如果这种方法能够成功应用于 ALS 患者,所使用的运动神经元亚型的冗余将意味着可以生产单一类型的运动神经元来针对个别 ALS 患者的大量不同肌肉。这反过来会导致更有效和更广泛的治疗选择。”


(责任编辑:泉水)
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