数十亿年前，随着原始生命形式变得越来越复杂，一种自私的遗传成分变成了一种基因组殖民者。使用复制粘贴机制，这段有害的代码会一次又一次地复制并插入到各种基因组中。

随着时间的推移，所有真核生物都继承了这个密码——包括我们。事实上，这种古老的遗传元素约占人类基因组的三分之一，直到最近才被认为是垃圾 DNA。

这种遗传成分被称为 LINE-1，它对基因组的积极侵入可能会造成严重破坏，导致致病突变。一种名为 ORF2p 的关键蛋白质促成了它的成功——这意味着了解 ORF2p 的结构和机制可以为多种疾病阐明新的潜在治疗靶点。

现在，洛克菲勒科学家与十多个学术和行业团体合作，首次以高分辨率呈现该蛋白质的核心结构，揭示了有关 LINE-1 关键致病机制的许多新见解。研究结果发表在《自然》杂志上。

洛克菲勒大学研究副教授、资深作者 John LaCava 表示：“这项工作将促进针对 LINE-1 的合理药物设计，并可能带来对抗癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和其他衰老疾病的新疗法和策略。” 。

进化伴侣

LINE-1 是一种逆转录转座子，是一种移动遗传密码，可将 RNA 翻译回 DNA，同时将自身复制并写入生物体基因组的不同位置。逆转录转座子有多种类型，包括内源性逆转录病毒(ERV)，类似于 HIV 和乙型肝炎 (HBV)。

LINE-1的起源尚不清楚，但它与第二组内含子有进化联系，第二组内含子是一类可以追溯到大约25亿年前的古老移动元件。像 LINE-1 这样的逆转录转座子已经与其宿主生物一起进化了 1 到 20 亿年。

“这是一场试图插入自身的 LINE-1 与保护其自身基因组的宿主之​​间持续不断的战斗，”共同第一作者、洛克菲勒细胞和结构生物学实验室的博士后特雷弗·范·尤文 (Trevor van Eeuwen) 说。

在我们的细胞中发现了数百万个源自 LINE-1 的基因片段。绝大多数都是不活跃的进化遗迹，是劫持复制机制失败尝试的证据。但大约有 100 个 LINE-1 可以运行，但通常没有什么帮助。LaCava、Michael P. Rout 及其合作者最近的一项研究描述了 LINE-1 产生的一种蛋白质（称为 ORF1p）是由癌细胞产生的。

马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的 LaCava 和 Martin Taylor 合作研究 LINE-1 及其蛋白质已有十多年，但由于 ORF2p 的表达量如此低且不频繁，人们对它的了解仍然很少。“LINE-1 一直很难研究，因为它具有非常奇怪的特征，”拉卡瓦说。

“例如，它有一个不寻常的复制周期和没有人能够捕获的 ORF2p 蛋白。但马蒂和我最终达到了一个阶段，我们对它的研究已经足够成熟，因此我们可以开始研究它的结构。”

Taylor 在纯化全长 ORF2p 以及促进 L1 复制的较短“核心”版本方面取得了关键进展；这些进步促进了随后的突破。

万事通

通过结合 X 射线晶体学和冷冻电镜，研究小组在 ORF2p 核心内发现了两个新颖的折叠结构域，这有助于 LINE-1 复制自身的能力。

van Eeuwen 说，ORF2p 具有独特适合这些努力的结构适应性。它是一种万事通的蛋白质，能够处理从复制到插入的所有事情。但是，虽然大多数病毒可能需要数百个逆转录酶蛋白才能复制，但 ORF2p 却可以做到这一切。

然而，当 LINE-1 在细胞质中被激活时，“它的作用就像病毒模拟物一样。它会产生 RNA:DNA 杂交体，当它们被感知时，它们看起来就像病毒感染，”van Eeuwen 指出。这种病毒拟态为 ORF2p 如何激活先天免疫系统、导致自身免疫性疾病和其他疾病的难题提供了一个可能的解决方案。

他们的研究发现，与细胞质中遗传物质的相互作用会激活 cGAS/STING 抗病毒途径。反过来，该途径导致细胞产生干扰素，刺激免疫系统并导致炎症，其方式类似于病毒感染期间发生的情况。

“它的主要功能似乎是增殖自身的副本，当 LINE-1 移动序列时，这些序列有可能破坏基因，”他说。“但它们也有可能创造出对宿主有益的新遗传元件或新功能。”

前进的道路

未来，研究人员将寻求解决这两个新发现的核心域并了解它们的功能。与此同时，“我们对 ORF2p 的结构阐明为未来的研究奠定了基础，这些研究需要剖析和提高我们对 LINE-1 插入机制、其进化及其在疾病中的作用的理解，”van Eeuwen 说。

他们还想探索他们的发现的潜在临床应用。由于逆转录转座子和逆转录病毒之间存在亲缘关系，因此在当前的研究中，他们测试了逆转录病毒 HIV 和 HBV 的治疗方法，看看它们是否会抑制 LINE-1。他们没有这样做，这表明疗法的设计必须根据 LINE-1 的独特特征进行定制。

LaCava 说：“这项工作为更好的 LINE-1 抑制剂的合理药物设计打开了大门，我们希望这些将很快导致临床试验。”

而且，正如鲁特补充的那样，“这项研究还强调了整合多种数据和多个实验室的专业知识来解决基本生物医学问题的潜力。”