阿尔茨海默病（AD）的早期诊断一直是神经科学领域的重大挑战。 2024年2月22日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项里程碑式的巢式病例对照研究，揭示了AD患者在确诊前18年至6年间脑脊液（CSF）和影像生物标志物的动态变化轨迹。该研究由首都医科大学宣武医院贾建平教授团队主导，为AD的临床前诊断和干预提供了关键时间窗。

研究纳入648名最终发展为AD的认知正常个体，以及648名匹配的认知正常对照，中位随访时间长达19.9年。每隔2-3年，参与者接受脑脊液检测、认知评估和脑成像。结果显示，AD组与对照组在以下生物标志物上出现显著差异的时间点依次为：诊断前18年，脑脊液β-淀粉样蛋白42（Aβ42）水平开始下降；诊断前14年，Aβ42/Aβ40比值降低；诊断前11年，磷酸化tau181（p-tau181）升高；诊断前10年，总tau蛋白（t-tau）升高；诊断前9年，神经丝轻链（NfL）升高；诊断前8年，海马体积萎缩；诊断前6年，认知功能开始下降。这些标志物的变化并非线性，而是呈现先加速后减速的模式。

纽约哥伦比亚大学Richard Mayeux博士在同期社论中强调：“贾等人工作的意义无论怎样强调都不为过。了解这些生理事件发生的时间顺序，为临床医生制定预防和治疗策略提供了至关重要的起点。” 该研究不仅验证了Aβ沉积作为AD起始事件的假说，还明确了tau病理、神经退行性变和认知衰退的级联时间线，为开发基于生物标志物的早期筛查和临床试验设计提供了循证依据。

值得注意的是，目前AD的临床诊断仍主要依赖症状和认知评估，而本研究提示，通过腰椎穿刺获取脑脊液或使用先进的PET成像，可在症状出现前近20年识别高风险个体。然而，这些检测手段的普及性、成本效益和患者接受度仍需进一步评估。未来，结合血液生物标志物（如p-tau217）和数字认知评估，有望实现更便捷、低成本的早期筛查。