麻省理工学院和其他地方的研究正在提供越来越多的证据，表明伽马脑节律频率为 40 Hz 的光闪烁和声音点击可以减少阿尔茨海默病 (AD) 的进展，并治疗人类志愿者和实验小鼠的症状。

在《自然》杂志上的一项新研究中，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员使用该疾病的小鼠模型揭示了可能有助于这些有益作用的关键机制：通过清除淀粉样蛋白（AD 病理学的标志）。大脑的类淋巴系统是最近发现的一个与大脑血管平行的“管道”网络。

“自从我们在 2016 年发布第一个结果以来，人们就一直问我它是如何工作的？为什么是 40 Hz？为什么不是其他频率？” 该研究的资深作者、Picower 神经科学教授、Picower 研究所和麻省理工学院老龄化大脑计划主任 Li-Huei Tsai 说道。

“这些确实是非常重要的问题，我们在实验室里非常努力地解决。”

这篇新论文描述了由米奇·默多克（Mitch Murdock）在麻省理工学院脑与认知科学博士生时领导的一系列实验，结果表明，当感觉伽马刺激增加小鼠大脑中的 40 Hz 功率和同步性时，会引发一种特定类型的神经元释放肽。

研究结果进一步表明，这些短蛋白质信号随后驱动特定过程，通过类淋巴系统促进淀粉样蛋白清除增加。

“我们还没有发生事件发生的确切顺序的线性图，”默多克说，默多克是由蔡和合著者兼合作者、麻省理工学院神经技术教授埃德·博伊登（Ed Boyden）共同监督的，他是麻省理工学院的成员。麦戈文脑研究所和皮考尔研究所的附属成员。“但我们的实验结果支持这种通过主要类淋巴途径的清除途径。”

从伽玛到类淋巴系统

由于之前的研究表明，类淋巴系统是大脑废物清除的关键管道，并且可能受到大脑节律的调节，因此 Tsai 和 Murdock 的团队推测，这可能有助于解释实验室之前的观察结果，即伽马感觉刺激会降低阿尔茨海默病模型小鼠的淀粉样蛋白水平。

通过使用“5XFAD”小鼠（对阿尔茨海默病进行基因建模），Murdock 和合著者首先复制了实验室之前的结果，即 40 Hz 感官刺激会增加大脑中 40 Hz 神经元的活动并降低淀粉样蛋白水平。然后他们开始测量流经类淋巴系统以带走废物的液体是否存在任何相关变化。

事实上，他们测量到接受感觉伽马刺激治疗的小鼠脑组织中的脑脊液与未经治疗的对照组相比有所增加。他们还测量了间质液离开大脑的速度的增加。

此外，在接受伽马射线治疗的小鼠中，他测量了排出液体的淋巴管直径的增加，并测量了颈部淋巴结中淀粉样蛋白积累的增加，颈部淋巴结是液体流动的引流部位。

为了研究这种液体流量增加是如何发生的，研究小组重点关注星形胶质细胞的水通道蛋白 4 (AQP4) 水通道，该通道使细胞能够促进类淋巴液交换。

当他们用一种化学物质阻断 APQ4 功能时，可以阻止感觉伽马刺激降低淀粉样蛋白水平，并阻止其改善小鼠的学习和记忆。作为一项附加测试，他们使用基因技术来破坏 AQP4，这也干扰了伽马驱动的淀粉样蛋白清除。

除了星形胶质细胞中 APQ4 活性促进液体交换外，伽马波促进类淋巴液流动的另一种机制是增加邻近血管的搏动。多项测量结果显示，与未经治疗的对照组相比，接受感觉伽马刺激的小鼠的动脉搏动更强。

追踪感觉伽马刺激等条件如何影响不同细胞类型的最佳新技术之一是对它们的 RNA 进行测序，以追踪它们表达基因的变化。使用这种方法，Tsai 和 Murdock 的团队发现伽马感觉刺激确实促进了与星形胶质细胞 AQP4 活性增加一致的变化。

由肽促进

RNA测序数据还显示，在伽马感觉刺激后，称为“中间神经元”的神经元子集的几种肽的产生显着增加。这并不奇怪，因为已知肽的释放依赖于大脑节律频率，但它仍然值得注意，因为一种肽，特别是 VIP，与抗阿尔茨海默病的益处相关，并有助于调节血管细胞、血流和类淋巴间隙。

利用这一有趣的结果，研究小组进行了测试，结果显示接受伽马射线治疗的小鼠大脑中的 VIP 有所增加。研究人员还使用了肽释放传感器，并观察到感觉伽马刺激导致表达 VIP 的中间神经元的肽释放增加。

但这种伽玛刺激肽的释放是否介导了淀粉样蛋白的类淋巴清除？为了找到答案，研究小组进行了另一项实验：他们用化学方法关闭了 VIP 神经元。当他们这样做时，然后让小鼠接受感觉伽马刺激，他们发现动脉搏动不再增加，并且不再有伽马刺激的淀粉样蛋白清除。

“我们认为涉及许多神经肽，”默多克说。Tsai 补充说，实验室研究的一个主要新方向将是确定哪些其他肽或其他分子因素可能是由感觉伽马刺激驱动的。

Tsai 和 Murdock 补充说，虽然本文重点关注可能是一种重要的机制——淀粉样蛋白的类淋巴清除——感觉伽马刺激通过该机制帮助大脑，但它可能不是唯一重要的潜在机制。本研究中显示的清除效应发生得相当快，但在实验室实验和临床研究中，需要数周或数月的慢性感觉伽马刺激才能对认知产生持续影响。

然而，通过每一项新研究，科学家们更多地了解大脑节律的感觉刺激如何帮助治疗神经系统疾病。