第四节　治疗药物监测的临床应用

　　TDM对临床合理用药的指导，主要通过以下几方面来实现。

　　一、获取个体药动学参数

　　通过前面的介绍，我们可看出药动学模型及参数是反映药物体内过程随时间变化规律的较客观的指标，也是制定用药方案的基础。虽然现在新药上市前均要求进行临床药动学研究，但由于历史原因，目前临床上广泛应用的药物中，不少仍缺乏药动学资料，即便有的，也多得自国外其他人种。近年来遗传药理学研究表明，不同人种间在生物转化及排泄等体内过程上存在着差异。如在对美托洛尔、普萘洛尔等许多心血管药物的氧化代谢，以及异烟肼等药物的乙酰化上，白种人较多的体内存在遗传性缺陷，而在黄种人中则较少见。即便在同一人种间，由于先天因素及后天环境因素和病理情况的影响，也存在巨大的个体差异。因此通过TDM工作，求得具体监测对象的药动学模型及各有关参数，是一重要的基础工作。并且，还可藉以积累我国人群的群体药动学资料。只要确定药物在具体监测对象的房室模型、消除动力学方式及有关药动学参数后，参照本章第二节中分别介绍的有关公式，即可制定出较合理的个体化用药方案。

　　二、制定用药方案

　　表9-1所列需进行TDM的药物，其药物效应（包括治疗作用及多数毒性作用）与血药浓度间存在着密切的相关性，并且各药的群体治疗浓度范围及中毒水平均已确定，故在制定用药方案时，可参照有关资料，确定欲达到的稳态浓度水平（静脉滴注）或范围（多剂间隔用药）。应用测定计算得的该个体有关药动学模型及参数，可按公式⑽计算出静脉滴注时的用药速度；而静脉注射或血管外用药等间隔给药时，还需在给药间隔时间>τ和每次用药量X₀两个参数间，预设定一个，多数情况都是设定>τ，再根据公式⒆-(22)，则可计算出另一参数。对于非线性动力学消除的药物，在确定个体的V_m和K_m值后，按公式(28)可计算出每日用药量R。

　　如果不能获得监测病人的具体药动学模型及参数时，可采用有关药物的群体模型及参数均值，作为制定用药方案的依据，但最好能选用同一人种及同一病种的群体资料，以求尽量与接受用药方案的个体接近。此外，对二室及多室模型药物，在制定静脉滴注或多剂用药方案时，一般均按一室模型处理。须强调指出，无论用什么方法制定的用药方案，在实施过程中，仍需通过TDM监测效果，并作出必要的调整。

　　三、指导调整剂量

　　通过上述方法制定的用药方案，仅是一理论上的理想方案，实际工作中由于病人具体情况千差万别，在用药过程中任一影响药物体内过程的因素发生改变，均可使血药浓度不是恰在预期水平。即便正好达到预期水平者，也可能在继续用药过程中因上述因素改变，或病情的好转、恶化，使血药浓度改变。因此，通过TDM测定血药浓度，监测用药方案实施效果，指导进行必要的剂量调整，是剂量个体化的必需环节，也是TDM的常规工作。常用的方法有以下两种。

　　⒈比例法凡属一级消除动力学的药物，假设其剂量调整期间接受治疗的个体体内过程无较大变动，则药动学参数可视做不变，在其达稳态浓度时，血药浓度与剂量间存在正比例关系。因此，根据使用X₁剂量或滴注速度达稳态后（5-6个半寿期以上），某次用药后取样测定的稳态血药浓度C_ss1及在该时刻所需的C_ss，可计算出调整剂量X＝C_ss^·X₁/C_ss1。按调整剂量X用药后，经过5-6个半寿期以上又可达到新的稳态浓度。可如此多次重复定期监测、调整，以达到维持在有效而安全的血药浓度范围水平的目的。

　　⒉Bayes法该法使用预先按群体药动学资料编制的电脑程序，根据群体药动学参数，结合病人的体质及病理情况，先估算出该个体的药动学参数及用药方案。在按该方案实施过程中，分别在不论是否达稳态的不同时间取血2-4次测定血药浓度，将相应血药浓度和时间输入电脑，用渐近法原理修正出该个体所需的调整方案，经几次反复即可逼近最适方案。该法优点是将前述确定个体药动学参数、制定用药方案及调整剂量多步合在一起完成，并且可同时考虑心、肝、肾功能的影响。但使用本法时，不同药物需不同程序软件，目前仅有地高辛、苯妥英钠、利多卡因等少数药物采用。

　　四、肝肾功能损伤时剂量的调整

　　肝脏生物转化和经肾及肝胆系统的排泄，是绝大多数药物消除的主要方式。肝、肾功能的改变将显著影响药物的消除动力学药物的消除动力学，这是TDM工作中必须考虑的。对于肝、肾功能不良的病人，能测定其个体药动学参数或用Bayes法制定用药方案，最为理想。若仅能借用群体资料时，则应通过TDM进行必要的调整。下面介绍应用范围较广的“重复一点法”。

　　此时，可视做该类个体药动学参数中，仅有消除速率常数k因肝、肾功能损伤而发生改变，而V、F、k_a等参数均不受影响。若在按群体资料制定的用药方案实施中，第一次和第二次给药后相同的t时间（选在消除相中）分别取血，测定得血药浓度C₁和C₂，则此二点间的时间恰等于给药间隔

　　根据上面计算所得病人k值及群体资料的其它药动学参数，可按下式计算出按此试验剂量和间隔时间用药，所能达的最小稳态浓度。

　　（C_ss）_min＝C₁^·e^-kt/e^-kt（l-e^-kt）式中t为C₁的取样时间

　　若此最小稳态浓度与欲达到的值不相符，则可按本节三中介绍的比例法，求出达到期望的最小稳态浓度所需的剂量。

　　必须强调指出，通过TDM指导临床用药时依据的有效治疗血药浓度范围及中毒水平，仅是根据群体资料获得的，并未考虑靶器官、组织或靶细胞对药物反应性的个体差异，以及同时使用的其他药物在药效学上的相互作用（协同或拮抗）。因此，判断病人药物治疗是否有效或发生毒性反应，绝不能仅拘泥于TDM结果，而应结合病人临床表面及其他有关检查，综合分析才能作出正确结论。