第二节　药代动力学基础及有关参数的应用

　　药代动力学（pharmacokinetics）简称药动学，从广义上讲，泛指研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其量变规律。狭义的药动学则是指以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量变规律。本节主要介绍后者中与TDM有关的内容。在TDM工作中，药动学主要用于：①建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数；②应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。

　　一、药动学模型

　　药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。

　　（一）房室模型

　　房室（compartment）是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成。同一房室内各部分的药物处于动态平衡。房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分。同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室。此外，不同的药物，其房室模型及组成均可不同。运用房室模型，可将机体视做由一或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化。

　　若某药在体内各部位间均有较高及相近的转运速率，可在体内迅速达到分布平衡，则该药属单房室模型。属于单房室模型的药物，在体内达分布平衡后，其血药浓度将只受吸收和消除的影响。而某药在体内不同部位间转运速率存在较大差异的话，则将血液及其他血液供应丰富、并具有较高转运速率的部分，称做中央室，而把其余部分划归周边室，并可依次再分做第一周边室、第二周边室等，此即多室模型。根据划分的房室数，相应称为二室模型、三室模型等。属于多室模型的药物，其首先在中央室范围内达分布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。

　　（二）消除动力学模型

　　消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：

　　dC/dt＝－kCⁿ

　　式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数。当n＝1时即为一级消除动力学，n＝0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种。

　　⒈一级消除动力学一级消除动力学（firstordereliminationkinetics）的表达式为：

　　dc/dt＝－kC积分得C_t＝C₀e^-kt

　　由上指数方程可知，一级消除动力学的最主要特点是药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。有关一级消除动力学的其他性质及特点，将在本节二、三中详细讨论。

　　⒉零级消除动力学零级消除动力学（zeroordereliminationkinetics）时，由于n＝0，因此其微分表达式为：

　　dc/dt＝－k积分得C_t＝C₀－kt

　　由此可知，零级消除动力学的最基本特点为药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。有关零级消除动力学的其它特点和性质，将在本节四中讨论。

　　必须指出，并不是某药固定按一级或零级动力学消除。任何药物当其在体内量较少，未达到机体最大消除能力时（主要是未超出催化生物转化的酶的饱和限时），都将按一级动力学方式消除；而当其量超过机体最大消除能力时，将只能按最大消除能力这一恒量进行消除，变为零级消除动力学方式，即出现消除动力学模型转换。苯妥英钠、阿司匹林、氨茶碱等常用药，在治疗血药浓度范围内就存在这种消除动力学模型转移，在TDM工作中尤应注意。

　　二、单室模型一级消除动力学

　　（一）单剂静脉注射

　　⒈模式图及药-时关系单室模型的药物可迅速在体内达到分布平衡，故可不考虑分布的影响。静脉注射用药时，药物直接迅速进入血液，因此也不受吸收的影响。此时体内药量将仅受包括生物转化和排泄在内的消除影响，可建立如下模式图。

图9-2 单室模型单剂静脉注射模式图

　　图9-2中x₀为剂量，x_t为t时体内药量，C_t表示t时的血药浓度，V为表观分布容积，k为消除速率常数。当按一级动力学方式消除时，体内药量随时间变化的微分方程为：

　　dx/dt＝－kX式⑴

　　积分得X＝X₀e^-kt式⑵

　　因体内药量不可能直接测定，故引入比例常数：表观分布容积V，以便用血药浓度表示，即V＝X/C，所以X＝VC。代入式⑵可得

　　CC₀e^-kt式⑶

　　式⑶取对数得IgC＝IgC₀－kt/2.303式⑷

　　⑶和⑷式即为单室模型单剂静脉注射给药时的药-时关系表达式。

　　⒉药动学参数及计算

　　⑴药-时关系表达式：从式⑷可看出，当血药浓度以对数表示时，与时间t的关系为简单的直线关系。因此，在静脉注射药物后不同时间取血，测定血药浓度。根据血药浓度对数值及相应时间，以图解法或线性回归法（最小二乘方法），即可求得如式⑷的直线方程（图9-3）。

图9－3 单剂静脉注射血药

　　浓度－时间关系示意图

　　IgC＝a－bt

　　此直线方程与纵轴的截距a＝IgC₀，故C₀＝Ig^-1a；而斜率b＝k/2.303，可计算出消除速率常数：

　　k＝2.303b。

　　⑵消除速率常数：消除速率常数（eliminationrateconstant，k）表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。如某药的k＝0.2h^-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20％，此即一级消除动力学的恒比消除特点。此时虽然单位时间消除的百分比不变，但随着时间的推移，体内药量逐渐减少，单位时间内消除的药量也逐渐减少，而不是恒定不变的，消除速率常数是反映体内药物消除快慢的一个重要参数。必须指出，一个药物的消除速率常数在不同的个体间存在差异，但对同一个体来说，若无明显的影响药物体内过程的生理化、病理性变化，则是恒定的，并与该药的剂型、给药途径、剂量（只要在一级动力学范围内）无关。

　　⑶半寿期：药动学中的半寿期（halflife，t_1/2）通常是指血浆消除半寿期，即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。根据这一定义，当t＝t_1/2时，C₀＝2C，代入式⑷并整理可得

　　t_1/2＝0.693/k式⑸

　　从式⑸可看出，由于一级消除动力学时，k为一常数，半寿期亦为一常数。半寿期恒定不变，是一级消除动力学的又一特征。和消除速率常数一样，半寿期也是衡量药物消除快慢的又一临床常用参数，二者的关系如式⑸所表达。在药物的临床药动学参数资料中，常告知半寿期，只要知道半寿期，根据式⑸即可求得消除速率常数k值。半寿期在指导用药方案的制定中，有较大意义，将在后面讨论。

　　⑷表现分布容积：如前所述，表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V）是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数，表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。前已谈到药物在体内分布可达动态平衡，但并非均匀一致，因此表观分布容积仅是一理论容积，并不代表真实的解剖或生理空间。但只要知道某药的表观分布容积V，应用测定的血药浓度，即可根据X_t＝C_t·V，计算得实际工作中无法测定的任一时刻体内的药量，并可按上式计算出欲达某一血药浓度C所需使用的剂量X＝CV。此外，表现分布容积还可用于评估药物在体内的分布特点。人的总体液量约0.6L/kg体重，若某药的V远远大于0.6L/kg体重，提示该药主要分布于细胞内，被某组织、脏器主动摄取或对某些组织成分有特殊亲和力，致使包括血浆在内的细胞外液中浓度低。大多数弱碱性药由于细胞内液比细胞外液偏酸而存在这一情况，如奎尼丁的表观分布容积可超出2L/kg体重。反之，若某药表观分布容积远远低于0.6L/kg体重，则其主要分布于血浆等细胞外液中。多数弱酸性药便是如此，如水杨酸的表观分布容积仅0.2L/kg体重。

　　单室模型静脉注射用药时V的求算可采用外推法，即根据前面介绍的药-时关系表达式求得t＝0时的C₀值及注射剂量X₀，按V＝X₀/C₀而计算出。其单位最常采用容积单位/kg体重。同前述药动学参数一样，V也是仅取决于药物本身的理化性质、体内分布特点，而与该药剂型、用药方式、并在一级消除动力学范围内与剂量都无关。在所有药动学参数中，V和k是两个最基本的参数。

　　⑸清除率：药物清除率（clearance，Cl）是指单位时间内机体从血浆中消除某种药物的总能力，其数值即等于该时间内机体能将多少体积血浆中的该药完全消除。与k和t_1/2相同，Cl也是衡量体内药物消除快慢的一个药动学参数，但与k和t_1/2不同，Cl以具体的解剖生理学概念来表示，可更直观形象地反映机体对药物的消除能力。由于药物在体内按血浆浓度分布的总体积为V，而k表示单位时间内药物被消除的分数，故代表单位时间内机体能消除多少体积血浆药物的清除率可按Cl＝Vk计算，单位为体积单位/时间单位。

　　⑹曲线下面积：血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围面积即曲线下面积（areaundertheC-tcurve，AUC），单位为浓度单位×时间单位。由于任何药物不论以何种剂型或途径用药，进入体内后，只要是同一种药物分子，其消除均相同。因此AUC是评估进入体内药量多少的一个客观指标。在后面介绍的生物利用度的计算，以及近年建立的非模式消除动力学分析矩量法（statisticalmomenttheory）中，均有重要意义。

　　AUC的计算方法有称重法、梯形法和积分法3种。其中称重法为剪下曲线下纸片称取重量，除以单位面积纸片的重量，即为该曲线的AUC。该法较不准确，现已少用。下面介绍后两种计算方法。

　　1）梯形法：如图9-4所示，可将曲线下范围分做若干个等高梯形，分别计算各个梯形面积累加而成。即：

图9-4 单剂静脉注射时的药-时曲线下面积

　　此法不论何种房室模型及何种途径给药均适用。但本法只能求算测定血药浓度的时间范围内的AUC。

　　2）积分法：当药-时曲线按足够小的时间间隔dt划分时，可视做若干个矩形，每个矩形的面积分别为C·dt，将其积分得：

　　药动学中积分法求算的AUC，均表示曲线随时间无限外延，直至体内药量完全消除时的面积。此外式⑺仅适用于单室模型、一级消除动力学单剂静脉注射给药的情况。

　　（二）恒速静脉滴注

　　恒速静脉滴注用药，是临床特别是危重症抢救中常用的方法。此时通过TDM工作，制定和调整滴注药物速度，对确保抢救效果有重要意义。