第二节　常见的肿瘤标志物及其应用评价

　　肿瘤标志物经过一百多年的发展历史，尽管至今为止，具有明确诊断作用的标志物不是很多，但有不少标志物经过临床实践已被大家熟悉和应用。

　　一、肿瘤胚胎性抗原标志物

　　在人类发育过程中，许多原本只在胎盘期才具有蛋白类物质，应随胎儿的出生而逐渐停止合成和分泌，但因某种因素的影响，特别是肿瘤状态时，会使得机体一些“关闭”的基因激活，出现了返祖现象，而重新开启并重新生成和分泌这些胚胎、胎儿期的蛋白（表8-3）。

表8-3 胚胎类肿瘤标志物

　　这类蛋白虽然与肿瘤组织不一定都具有特定的相关性，但与肿瘤的发生存在着内在的联系，故被作为一种较为常见的肿瘤标志物。

　　（一）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）

　　癌胚抗原是1965年Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现的，CEA是一种分子量为22ku的多糖蛋白复合物，45％为蛋白质。CEA的编码基因位于19号染色体。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成，通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下，健康成年人血清中CEA浓度小于2.5μg/L。

　　CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高，使上述各种肿瘤患者的血清CEA均有增高。在临床上，当CEA大于60μg/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。CEA值升高，表明有病变残存或进展。如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者血清CEA量会明显升高，大多显示为肿瘤浸润，其中约70％为转移性癌。一般来说，手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤，若CEA浓度持续不断升高，或其数值超过正常5-6倍者均提示预后不良。连续随访定量检测血清CEA含量，对肿瘤病情判断更具有意义。

　　有报道在胃肠道恶性肿瘤患者体内存在着CEA的异质体，经等电聚焦电泳检测可显示8-12个CEA峰，已知其中三个峰为癌特异峰，称CEA-S，其余可能属于正常的结肠交叉反应抗原簇或致癌过程中的其它过量产物。

　　除血液之外，其它生物液体，如胰液和胆汁内CEA定量可用于诊断胰腺或胆道癌；浆液性渗出液的CEA定量可作为细胞学检查的辅助手段；尿液CEA定量可作为判断膀胱癌预后的参考。血清CEA定量结合甲状腺降钙素测定，有助于甲状腺髓样癌的诊断和复发的估计。

　　（二）甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）

　　甲胎蛋白是1956年Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现的一种专一性的甲种球蛋白。1963年G.I.Abelev首先发现AFP主要是由胎盘层其次是卵黄囊合成，胃肠道粘膜和肾脏合成较少。1964年Tatarinov发现肝细胞癌患者血清中检测到AFP。AFP是一种在电场中泳动于α-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白，其分子量平均为70ku，含糖4％，AFP的编码基因位于4号染色体4q11-12，与血清白蛋白、维生素D结合蛋白同属一大家族。近年来已发现了AFP的异质体。妊娠的妇女的血和尿中的AFP含量会持续增高，从妊娠6周开始合成，至12-15周达高峰。胎儿血浆中的AFP值可达到3mg/ml，随后即逐渐降低，出生后，AFP合成很快受抑制，其含量降至50μg/L，周岁末婴儿的浓度接近成人水平，一般健康成人血浆AFP浓度低于25μg/L。

　　AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。肝癌患者血清AFP含量变化的速率和程度与肿瘤组织分化程度高低有一定相关性，分化程度较高的肿瘤AFP含量常大于200μg/L。

　　检测AFP的免疫学方法主要有免疫扩散电泳（火箭电泳）、γ-射线计数¹²⁵I标记检测法和定性、定量酶免疫方法。用不同的植物凝集素可以检测和鉴别不同组织来源的AFP的异质体。如用小扁豆凝集素（LCA）亲和交叉免疫电泳自显影法，可以检测LCA结合型AFP异质体。

　　血清AFP含量的检测对其它肿瘤的监测亦有重要临床价值。如睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患者血清AFP含量可以升高。某些非恶性肝脏病变，如病毒性肝炎、肝硬化，AFP水平亦可升高，故必须通过动态观察AFP含量和ALT酶活性的变化予以鉴别诊断。

　　（三）胰胚胎抗原（pancreaticoncofetalantigen，POA）

　　胰胚胎抗原是1974年Banwo等人自胎儿胰腺抽提出的抗原，1979年被国际癌症生物学和医学会正式命名。POA是一种糖蛋白，分子量为40ku，在血清中以分子量900ku复合形式存在，但可降解为40ku。正常人群血清中RIA法测定小于7ku/L。

　　胰腺癌的POA的阳性率为95％，其血清含量大于20ku/L，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。

　　二、糖类抗原标志物

　　肿瘤标志物相关物质是指由肿瘤细胞表面的抗原物质或者是肿瘤细胞所分泌的物质，这类物质又是单克隆抗体，故又称为糖类抗原（carbohydrateantigen，CA）。这类标志物出现为临床肿瘤的诊断带来方便，糖类抗原标志物产生又可分为两大类，为高分子粘蛋白类（表8-4）和血型类抗原（表8-5）。

表8-4 糖类高分子粘蛋白抗原肿瘤标志物

表8-5　血型类抗原肿瘤标志物

　　这类抗原标志物的命名是没有规律的，有些是肿瘤细胞株的编号，有些是抗体的物质编号，常用检测方法是单克隆抗体法，有的还同时用两种不同位点的单抗做成双位点固相酶免疫法，这些比一般化学法测定的特异性有很大的提高。而对一些糖类抗原的异质体，则通常用不同的植物凝集素来进行分离检测。

　　（一）CA125

　　1983年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。分子量为200ku，加热至100℃时CA125的活性破坏，正常人血清CA125中的（RIA）阳性临界值为35ku/L。

　　CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。95％的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35kU/L。然而，CA125血清浓度轻微上升还见于1％健康妇女，3％-6％良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。

　　（二）CA15-3

　　CA15-3是1984年Hilkens等从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（115-DB）；1984年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故被命名为CA15-3。CA15-3分子量为400ku，分子结构尚未清楚。正常健康者血清CA15-3含量（RIA法）小于28kU/L。