纳米鼻粘膜免疫疫苗

纳米科技已广泛应用于材料科学领域。在生物学、医学等领域也将产生积极影响，因此研制纳米疫苗、载药体及其纳米佐剂在抗病毒感染、肿瘤治疗、疫苗开发等方面具有重要的理论和实际意义。



鼻相关淋巴组织在黏膜免疫中的地位是很重要的，鼻黏膜及其相关淋巴组织不仅可诱导血清和鼻腔局部免疫反应，而且黏膜相关淋巴组织的诱导部位可启动许多分泌性的效应物部位的免疫反应，如泪腺、鼻、咽、支气管、中耳黏膜、小肠大肠黏膜、泌尿生殖道黏膜和唾液腺，是免疫接种探索的新靶点。以下就纳米技术在经鼻粘膜给药疫苗研制方面的应用介绍如下：



研究：

美国密歇根州大学生物纳米科技中心对纳米乳剂作为粘膜流感疫苗佐剂的效果进行评价。对小鼠的鼻粘膜免疫5×105(pfu)流感病毒A和纳米乳剂的混合物，免疫20天后，用致死剂量的流感病毒2×105(pfu)经鼻感染小鼠。结果免疫动物受到了完全的保护，而接种了甲醛杀死的病毒或纳米乳剂的小鼠，用致死剂量的流感病毒2×105(pfu)经鼻感染小鼠后，发展为病毒性肺炎，6天后死亡。小鼠接种了流感病毒A和纳米乳剂的混合物，迅速发生细胞因子反应，产生高水平的特异性抗流感IgG和IgA抗体。通过评价脾细胞的增殖，检测脾细胞内细胞因子的产生，证明有特异的免疫反应发生。研究表明：纳米乳剂是一种对粘膜无毒性的佐剂，可应用于流感病毒疫苗（Vaccine.  2003  Sep  8;21(25-26):3801-14.）



西班牙药剂学院提出纳米颗粒可作为鼻粘膜免疫疫苗或鼻粘膜给药药物的载体，首次评价了外覆聚乙二醇的聚乳酸（PEG-PLA）纳米颗粒作为载体，经鼻粘膜传递生物活性物质的效率。选择高分子量的破伤风类毒素(TT)作为抗原模型，用PEG-PLA包裹，分别形成纳米和微米颗粒(200nm和1.5μm)。首次就该纳米系统在溶菌酶存在下的稳定性和其的颗粒大小，电荷、装载效率和体外抗原性类毒素释放特性进行了研究。将上述剂型对小鼠鼻粘膜免疫，免疫后24周检测全身和粘膜的抗破伤风反应。免疫以PEG-PLA纳米颗粒作为载体TT的抗体水平明显高于以PLA纳米颗粒作为载体TT。此外，PEG-PLA纳米颗粒组产生的免疫反应强，且持续时间长（J  Aerosol  Med.  2004  Summer;17(2):174-85）。



英国Moredun  研究所将从弓形虫gondii  tachyzoites中提取的粗蛋白用PLG微囊化，形成微米和纳米颗粒，平均微囊化的效率80%。用24只羊进行免疫和感染实验，比较鼻粘膜免疫可溶性和有部分颗粒的弓形虫gondii  抗原激发的免疫反应（有和没有霍乱毒素）。免疫了带有颗粒的弓形虫抗原的羊，在鼻粘膜和全身产生了增强的特异性IgA抗体，呈现增强的细胞免疫反应（IFN-g产生量增加）。用弓形虫卵挑战羊后，与仅用弓形虫卵感染羊相比，免疫弓形虫抗原羊的鼻和全身产生IgG量大且更迅速。尽管免疫动物没有受到保护（弓形虫卵感染），免疫颗粒的弓形虫抗原和霍乱毒素抗原动物，感染弓形虫后有轻微的发烧反应。上述研究结果表明，对于羊来说，鼻粘膜是一条有效的粘膜免疫路线（Vaccine.  2004  Sep  28;22(29-30):3929-41）。



以(intranasal  or  nasal)  and  vaccine  and  nano？为检索策略，在欧洲专利数据库中检索到专利4项。



美国Pharmos公司于1995.11.16申请的美国专利US5716637揭示一种可用于鼻粘膜免疫疫苗载体纳米乳液，脂粒子内含有脂质核心（甘油三磷酸），核心内有0.001-5%的抗原，在其外包裹有磷脂双分子层，颗粒粒径在20到180  nm。



英国WEST  PHARM  SERV  DRUG  RES于1998.6.1申请的美国专利US6391318揭示了一种微球鼻粘膜免疫疫苗，内含有蛋白、重组蛋白、糖蛋白和多肽抗原及有效量的佐剂壳聚糖，其脱乙酰程度大于40%，分子量在10KD-500KD之间。上述抗原可以是百日咳抗原、脑膜炎双球菌抗原、摇蚊抗原、白喉抗原、肺炎双球菌抗原、肺结核抗原和呼吸道合胞病毒抗原。



美国南佛罗里达大学于2002.12.2申请的世界专利WO03028759揭示了一种呼吸道合胞病毒鼻粘膜免疫基因表达质粒DNA疫苗，用壳聚糖凝聚形成纳米球。



辽宁天成生物制药研究所于2004.04.14申请的中国专利CN1562364揭示了鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗及其制备方法，包括静水压技术灭活流感全病毒与脂肪乳混合液纳米化或者纳米化静水压技术灭活流感全病毒与纳米化脂肪乳混合液，尺度10-12nm微粒，其比例为100-300∶700-900。脂肪乳悬液包括精致大豆油、精致大豆磷脂、吐温、甘油和注射用水。 (责任编辑：泉水)

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