威尔康奈尔医学院的一项研究发现，增强大脑中的内源性大麻素2-AG可以抵消阿片类药物的成瘾性，同时保留其镇痛效果。这种方法在小鼠中使用了化学物质JZL184进行测试，可能为疼痛管理带来更安全的治疗方法。

根据威尔康奈尔医学院与纽约长老会青少年心理健康中心合作的研究人员的说法，天然增强身体产生的化学物质（称为内源性大麻素）可能减轻吗啡和羟考酮等阿片类药物的成瘾性，同时保留其镇痛效果。

用于控制疼痛的阿片类药物可能成瘾，因为它们不仅缓解疼痛，还会产生欣快感。这项临床前研究最近发表在《科学进展》期刊上，可能导致一种新型疗法，可以与阿片类药物 regimen 一起服用，仅减少阿片类药物的奖励方面。

不同的视角

没有一位研究人员在开始这个项目时是研究阿片类药物的。Lee博士正在研究内源性大麻素在恐惧和焦虑中的作用。隔壁，Rajadhyaksha博士正在研究可卡因成瘾的小鼠模型。当文献中的报告表明阿片系统可能潜在地与内源性大麻素系统的复杂化学物质和受体网络相互作用时，他们决定合作。

就像阿片类药物刺激大脑的奖励系统释放多巴胺一样，天然存在的内源性大麻素和相关药物也是如此。尽管它们具有相似的效果，但内源性大麻素都通过大麻素受体起作用，而阿片类药物与不同的受体相互作用。

令人惊讶的是，这些发现也颠覆了阿片类药物领域的一个核心教条，即内源性大麻素和阿片类药物的结合应该以协同方式加剧成瘾行为。“由于我们都不是阿片类药物领域的成员，我们提出了一个违反直觉的想法，即一个系统实际上可能会阻止另一个系统对奖励产生影响，”Lee博士说。

奖励系统的惊人相互作用

基于这个想法，Martinez-Rivera博士测试了在小鼠中升高两种主要的内源性大麻素。升高2-AG的水平可以抵消阿片类药物的奖励特性，抑制与阿片类药物成瘾相关的行为，同时仍能控制小鼠模型中的疼痛。

研究人员使用了一种叫做JZL184的化学物质，它可以阻止2-AG的分解，从而增加大脑中这种内源性大麻素的水平。在不同的测试中，研究团队发现，在用吗啡或羟考酮治疗之前，用低剂量的JZL184治疗小鼠时，与成瘾相关的行为较少。

在疼痛测试中，用JZL184治疗的小鼠似乎仍然经历了吗啡和羟考酮的镇痛效果。“这表明，内源性大麻素和阿片类药物可能不会在参与镇痛的脑区和脊髓区域共同作用，”Rajadhyaksha博士说。“相反，它们在大脑区域的相互作用参与减少奖励和依赖性。”

额外的实验表明，2-AG通过腹侧被盖区的CB1大麻素受体发挥其作用，腹侧被盖区是中脑中的一组神经元，在奖励和动机中起着关键作用。升高2-AG水平也减少了多巴胺信号传导，这是奖励系统的一个关键元素。

“这是显示参与内源性大麻素系统可以对另一个奖励系统（在这种情况下是阿片系统）产生拮抗作用的首批例子之一，”Rajadhyaksha博士说。

像JZL184这样的潜在药物目前正在临床试验中测试，作为可能的焦虑症治疗方法，因此Lee博士对在人类疼痛管理中与阿片类药物联合测试它们的时间表感到乐观。“我们正在有条不紊地考虑这一点，并努力将这些临床前发现转化为帮助患者，”Lee博士说。

参考原文： Arlene Martínez-Rivera, et al. “Elevating levels of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol blunts opioid reward but not analgesia”. Science Advances. 29 November 2024. DOI: 10.1126/sciadv.adq4779.