一种基于羊驼抗体的新分子可以通过阻止药物与大脑受体结合来抵消阿片类药物的作用，从而解决成瘾和过量用药问题。

阿片类药物是高效的止痛药，但与显著的风险相关，包括从头晕到危及生命的呼吸抑制等副作用。这些药物的滥用每年在全球导致近50万人死亡。日内瓦大学的研究人员发现了一种名为纳米抗体NbE的分子，它能与阿片类药物相同的细胞受体强烈而持久地结合，从而有效阻断其活性。该团队还开发了更小的分子，这些分子保持了这些特性，可能提供比现有方法更有效的手段来减少阿片类药物的 adverse 效应。这些发现发表在《自然·通讯》期刊上。

阿片类药物危机

阿片类药物包括吗啡、芬太尼和曲马多等药物，是强效止痛药，但也通过与脑神经细胞相互作用产生欣快感。它们的高度成瘾性和严重的副作用构成了重大的健康风险。天然和合成阿片类药物的滥用已使它们成为美国最致命的药物，这场危机现在正在扩展到欧洲。

“我们的新分子有可能逆转或减少阿片类药物的有害副作用。”

“我们迫切需要开发新的分子，以更好地减轻患者的副作用并管理与阿片类药物相关的过量用药风险，”日内瓦大学医学院细胞生理学和新陈代谢系副教授、该项目的发起者和协调者Miriam Stoeber解释说。“要理解一种分子如何工作，我们需要知道它如何影响脑细胞。在我们的研究中，我们使用了源自羊驼抗体的微小天然蛋白质，称为纳米抗体，旨在与细胞表面的目标受体特异性结合。”

纳米抗体NbE增强的结合和阻断

日内瓦大学的研究人员发现，研究中一种称为NbE的纳米抗体具有独特的能力，能够与特定的阿片受体紧密结合并持久结合，从而阻止阿片类药物与这些相同的受体结合，因此阻断了药物的活性。“为了确定NbE如何与其靶标结合，我们使用了高分辨率结构生物学方法，这要归功于新的Dubochet成像中心，”该研究的合著者之一、日内瓦大学科学学院分子与细胞生物学系助理教授Andreas Boland描述说。

“我们确定了一种独特的结合模式，其中只有一小部分纳米抗体负责其正确的受体选择性。精确知道纳米抗体的哪一部分是关键的，使我们能够想象通过药物诱导相同效果的新方法。”

更小、更有效分子的开发

虽然纳米抗体比抗体小得多，但仍然相当大。它们生产成本高，并且可能无法完全到达体内的目标组织。与布鲁塞尔大学的Steven Ballet教授团队合作，日内瓦大学的研究团队在体外合成了一组更小的分子，模拟了NbE中负责选择性结合阿片受体的关键部分。

“通过持久阻断阿片受体，我们的新分子有可能逆转或减少阿片类药物的有害副作用。在过量用药的情况下，它们可以提供比目前使用的治疗药物纳洛酮更好、更持久的选择。我们现在将完善它们的结构，以进一步提高它们的效率，并促进它们递送到大脑中的目标神经细胞，”Miriam Stoeber总结道。

参考原文： Jun Yu, et al. “Structural basis of μ-opioid receptor targeting by a nanobody antagonist”. Nature Communications. 9 October 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-52947-6.