长期以来，神经科学教科书告诉我们：神经元一旦从干细胞分化为特定亚型，其身份便终生固定。 然而，由加州大学圣克鲁兹分校与旧金山分校组成的“Braingeneers”合作团队在 iScience 发表的一项研究，通过3D脑类器官模型，首次展示了特定抑制性神经元能够在特定微环境中转换为另一种亚型——例如，生长抑素阳性神经元可转变为小白蛋白阳性神经元。这一发现不仅颠覆了神经元身份稳定性的传统认知，也为理解神经发育障碍、脑可塑性以及构建更真实的体外脑模型提供了全新视角。

神经元“身份锁定”教条遭遇挑战

在大脑皮层中，神经元主要分为两大类：

• 兴奋性神经元：约占80%，释放谷氨酸，激活下游神经元；

• 抑制性神经元：约占20%，释放GABA，抑制神经活动。

抑制性神经元中，约60%为小白蛋白阳性（PV+） 神经元。这类细胞在调控神经可塑性中起核心作用——它们影响着关键期（如语言习得无口音期）的时长、感觉代偿能力等。同时，PV+神经元与多种神经发育障碍密切相关，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症等。

由于PV+神经元在体外难以获得和维持，对其功能与疾病关联的研究长期受限。本研究正是由此切入。

技术突破：3D脑类器官复现PV+神经元

研究团队首先在3D脑类器官（cerebral organoids）中成功培养出大量PV+神经元——这是首次在体外获得足量的该类细胞。研究者认为，三维结构是关键：传统二维培养无法模拟大脑复杂的细胞间相互作用与微环境，而类器官能更接近真实脑组织的物理与生化特征。

“我认为部分答案在于，二维模型行不通，”论文第一作者、UC Santa Cruz基因组学研究所研究员Mohammed Mostajo-Radji指出，“我们提供了我看来首个证据，证明你需要三维环境。这可能会挑战我们思考：还有哪些细胞类型我们无法在体外获得，是否因为我们总以为二维就够了，而实际上它们需要三维环境。”

身份转换：生长抑素神经元“变”为小白蛋白神经元

为进一步挑战“身份固定”观念，研究者将另一类抑制性神经元——生长抑素阳性（SST+） 神经元——引入3D类器官中。出乎意料的是，他们观察到部分SST+神经元转变成了PV+神经元。

这一转变表明：

• 神经元亚型身份并非不可逆的终末状态；

• 外部微环境（细胞间相互作用、物理结构、信号分子）能够重塑已分化神经元的身份；

• 这种转变可能在自然发育过程中存在，只是此前未被识别。

“这与神经元身份完全稳定的观念背道而驰，”Mostajo-Radji说，“它让我们所有人重新思考神经元究竟如何生成、如何维持，以及环境在这一过程中的作用。”

机制探索与未来方向

目前，研究者尚不完全清楚驱动这一身份转换的确切遗传与分子通路，但已有初步线索指向某些转录调控网络和表观遗传重塑。团队下一步计划：

• 探索哪些环境因素与信号通路介导了SST→PV的转换；

• 研究兴奋性神经元如何影响抑制性神经元亚型的命运决定；

• 验证这一转换是否在活体大脑中自然发生——若证实，将彻底改写神经发育与可塑性理论。

“这种身份转换过程可能实际上在大脑中自然发生，”Mostajo-Radji推测，“我们目前还不知道，但也许这一过程在大脑中早已存在却被忽视了。这是一个令人兴奋的探索窗口，全国其他一些实验室也开始有同样的想法。”

对疾病模型与再生医学的意义

PV+神经元在自闭症、精神分裂症等疾病中功能异常，但此前缺乏足够的体外模型来研究其病理机制。本研究建立的3D类器官体系，首次能够稳定维持大量PV+神经元，为：

• 疾病机制研究：在患者来源的类器官中观察PV+神经元发育与功能；

• 药物筛选：高通量测试针对抑制性神经元功能异常的化合物；

• 细胞替代治疗：探索通过微环境调控诱导内源性细胞身份转换的可能；

提供了前所未有的平台。

“在构建脑模型时，缺少这一细胞类型实际上是相当关键的，”Mostajo-Radji强调，“现在，我们可以制造更真实的脑模型。”

参考信息
Reference: “Fate plasticity of interneuron specification” by Mohammed A. Mostajo-Radji, Walter R. Mancia Leon, Arnar Breevoort, Jesus Gonzalez-Ferrer, Hunter E. Schweiger, Julian Lehrer, Li Zhou, Matthew T. Schmitz, Yonatan Perez, Tanzila Mukhtar, Ash Robbins, Julia Chu, Madeline G. Andrews, Frederika N. Sullivan, Dario Tejera, Eric C. Choy, Mercedes F. Paredes, Mircea Teodorescu, Arnold R. Kriegstein, Arturo Alvarez-Buylla and Alex A. Pollen, 27 March 2025, iScience.
DOI: 10.1016/j.isci.2025.112295