导语： 针对创伤后应激障碍的神经调控临床试验结果不一，最佳神经解剖靶点仍不明确。2024年9月24日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自布莱根妇女医院、哈佛医学院、布朗大学等机构的重要研究（2024年第27卷2231–2239页）。研究者分析了三个数据集，以研究与军人退伍军人PTSD存在因果关联的脑环路。在患有穿透性脑损伤的退伍军人中，降低PTSD概率的损伤位置优先连接至一个包括内侧前额叶皮层、杏仁核和颞叶前外侧的环路。在无损伤的退伍军人中，PTSD与该环路内连接性增加特异性相关。经颅磁刺激后该环路内功能连接性的降低与症状减轻相关，即使该环路并未被直接靶向。这一基于损伤的“PTSD环路”可作为退伍军人PTSD神经调控临床试验的潜在靶点。

研究背景：PTSD神经调控的靶点困境

PTSD的治疗现状

• 高发：约23% 的退伍军人患有PTSD

• 治疗局限：药物和认知行为疗法对部分患者无效

• 神经调控：TMS、DBS等已有探索，但最佳靶点不明确，结果不一致

基于损伤的环路定位方法

• 原理：如果损伤特定脑区降低疾病概率，则该脑区所在的功能连接网络可能与疾病因果相关

• 优势：可识别因果性靶点（而非仅相关性）

本研究目标

• 在退伍军人中识别降低PTSD概率的损伤位置

• 基于这些损伤位置，构建PTSD相关功能环路

• 在独立数据集中验证该环路与PTSD的关联

• 测试该环路是否可作为TMS靶点

核心发现之一：降低PTSD概率的损伤位置（图1）

数据集1：越南头部损伤研究（VHIS）

• 参与者：193名患有穿透性脑损伤的退伍军人（1967-1970年受伤）

• 评估：PTSD诊断（DSM-IV标准）

• 分析方法：损伤-症状映射（VLSM）

关键结果（图1a-c）

• 未发现单个脑区损伤与PTSD概率降低显著相关

• 但：当使用损伤网络映射（将损伤位置映射至其功能连接网络）时：

  • 识别出一个分布式环路，其损伤与PTSD概率降低相关

  • 环路包括：内侧前额叶皮层、杏仁核、颞叶前外侧（Extended Data Fig. 1）

• 峰值坐标：tapetum（胼胝体压部下方的白质束，连接两侧海马）（-12, -38, 20）

核心发现之二：PTSD环路的结构与验证（图1d-e, Extended Data Fig. 1-2）

PTSD环路定义

• 种子点：从VHIS分析中识别的峰值体素

• 功能连接图谱：从健康对照（n=1000）的静息态fMRI数据中，计算与该种子点正相关的脑区

• 最终环路：包括双侧内侧前额叶皮层、杏仁核、海马、颞叶前外侧

稳健性验证（Extended Data Fig. 2）

• 控制协变量：排除阈下PTSD、连续PTSD测量、控制酒精中毒风险、控制MMSE、控制抑郁 → 环路几乎不变

• 排除混杂：环路与抑郁、认知功能等无关

核心发现之三：PTSD环路在独立数据集中的复制（图2）

数据集2：非损伤退伍军人（n=174）

• 无脑损伤，但部分患有PTSD

• 静息态fMRI + 临床评估

关键结果（图2a-b）

• PTSD与环路内功能连接性增加相关（正相关）

• 这种关联特异性针对PTSD，而非抑郁或创伤性脑损伤

• PTSD+环路（与损伤位置正相关的连接）是主要驱动因素（Extended Data Fig. 1b）

跨数据集一致性

• 损伤分析（数据集1）提示：破坏该环路 → PTSD概率降低

• 非损伤分析（数据集2）提示：环路内连接性增加 → PTSD症状更重

• 结论：环路功能亢进可能促进PTSD，抑制该环路可能有治疗作用

核心发现之四：TMS后环路连接性变化与症状改善相关（图3）

数据集3：TMS临床试验（n=22）

• 参与者：退伍军人（部分有轻度创伤性脑损伤），PTSD（CAPS-5评分≥30）

• 干预：10 Hz rTMS，靶向右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC，标准抑郁靶点）

• 测量：治疗前后静息态fMRI + PTSD症状

关键结果（图3c, Extended Data Fig. 3）

• TMS后：PTSD环路内功能连接性降低

• 降低程度与PTSD症状改善呈正相关（连接性降低越多，症状改善越大）

• 假刺激组：无此关联

• 注意：TMS靶点（右侧DLPFC）不是PTSD环路的直接组成部分，但与其功能连接（个体间变异大）

解释

• TMS可能通过调节DLPFC与PTSD环路的连接间接影响环路功能

• 提示该环路可作为生物标志物，用于预测/监测TMS疗效

综合模型：PTSD环路及其治疗意义

环路组成与功能

环路假说

• PTSD = 该环路功能连接性过高（“亢进”）

• 损伤/抑制该环路 → 降低PTSD症状

• 治疗机制：TMS/DBS等可能通过下调该环路功能发挥作用

临床转化路径

1. TMS靶点：直接刺激PTSD环路中的节点（如vmPFC）或与其功能连接的节点（如右侧DLPFC）

2. 个体化靶向：使用个体静息态fMRI，定位每个患者右侧DLPFC与PTSD环路的连接点

3. 闭环神经调控：实时监测环路连接性，调整刺激参数

对PTSD神经调控的启示

资源可及性

• 功能连接数据：Harvard Dataverse https://doi.org/10.7910/DVN/ILXIKS

• PTSD环路图谱：NeuroVault https://neurovault.org/images/886976/ ； 研究网站 http://siddiqi.bwh.harvard.edu/data-code

• 预处理代码：https://github.com/bchcohenlab/BIDS_to_CBIG_fMRI_Preproc2016

• 分析代码：https://siddiqi.bwh.harvard.edu/data-code/ ； Zenodo https://doi.org/10.5281/zenodo.12668537

局限性与未来方向

1. 样本特殊性：退伍军人（多为男性，创伤以战斗相关为主）→ 结果是否适用于平民PTSD（如性侵、事故）？

2. 损伤样本局限性：穿透性脑损伤，非典型“病变”；对照组可能也有未测损伤

3. TMS数据集样本小（n=22），无独立复制；未直接靶向PTSD环路，需验证性试验

4. 环路功能方向性：功能连接增加与PTSD相关，但因果方向未知（PTSD导致环路亢进？还是环路亢进导致PTSD？）

5. 缺乏机制实验：未在动物模型中验证操纵该环路对恐惧/焦虑行为的影响

未来方向：

• 前瞻性TMS试验：直接靶向PTSD环路节点（如vmPFC），使用个体化功能连接导航

• 深部脑刺激：在难治性PTSD患者中，靶向uncinate fasciculus或杏仁核（与环路重叠）

• 经颅直流电刺激：阴极刺激DLPFC（抑制），观察是否降低PTSD环路连接性

• 儿童/青少年PTSD：检验该环路是否在发育早期即与PTSD易感性相关

• 跨诊断应用：该环路是否也参与焦虑障碍、恐惧相关障碍？

结语

这项研究通过结合损伤分析、功能连接映射和独立临床验证，识别了一个与退伍军人PTSD因果相关的脑环路（包括内侧前额叶皮层、杏仁核、海马和颞叶前外侧）。损伤该环路降低PTSD概率；环路内功能连接增加与PTSD症状相关；TMS诱导的环路连接性降低与症状改善相关。该环路可作为无创神经调控（TMS、tDCS）的因果靶点，并为生物标志物开发（预测治疗反应）和个体化靶向（基于连接性导航）提供了基础。该研究为PTSD的环路定位治疗开辟了新途径，从“基于症状的靶点”转向“基于环路因果的靶点”。

原始论文：Siddiqi, S.H., Philip, N.S., Palm, S.T. et al. A potential target for noninvasive neuromodulation of PTSD symptoms derived from focal brain lesions in veterans. Nat Neurosci 27, 2231–2239 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01772-7

数据和代码：https://doi.org/10.7910/DVN/ILXIKS ； https://github.com/bchcohenlab/BIDS_to_CBIG_fMRI_Preproc2016 ； https://siddiqi.bwh.harvard.edu/data-code/