强心甙与酶的结合位点，曾认为在N端H₁-H₂间的胞外袢上，但未能最后确定，仅知此胞外袢能影响结合过程中的构象变化，使酶活性下降。体内条件下，治疗量强心甙抑制Na⁺-K⁺-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na⁺量增多，K⁺量减少。胞内Na⁺量增多后，再通过Na⁺-Ca²⁺双向交换机制，或使Na⁺内流减少，Ca²⁺外流减少，或使Na⁺外流增加，Ca²⁺内流增加。对Ca²⁺而言，结果是细胞内Ca²⁺量增加，肌浆网摄取Ca²⁺也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca²⁺少量增加时，还能增强Ca²⁺离子流，使每一动作电位2相内流的Ca²⁺增多，此Ca²⁺又能促使肌浆网释放出Ca²⁺，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心甙作用下，心肌细胞内可利用的Ca²⁺量增加，使收缩加强。

　　在多种条件下，强心甙的正性肌力与Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na⁺增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K⁺增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K⁺使两种作用都能延长；另见强心甙对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，然二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力气的支持。

　　中毒量强心甙严重抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使细胞内Na⁺、Ca²⁺大量增加，也使细胞内K⁺量明显减少，后者导致心细胞自律性增高，传导减慢，容易引起心律失常。

　　【体内过程】常用的地高辛和洋地黄毒甙的作用性质基本相同，但因药代动力学性状有别，使作用程度上有快慢、久暂之分。洋地黄毒甙仅在C₁₄位有一极性基团羟基，其极性低而脂溶性高，所以口服吸收率较高，原形经肾排泄较少。地高辛在C₁₂、C₁₄位各有一羟基，极性略高，所以口服吸收率略差，原形经肾排泄略多。

　　1．吸收洋地黄毒甙口服吸收稳定完全，其生物利用度高达100%，地高辛生物利用度约60%～80%，个体差异显著。不同片剂产品的吸收率差异更大，变动在20%～80%之间，这与地高辛原料颗粒大小有关。颗粒小溶出度高，吸收率高，反之则低。经改进制备工艺中颗粒体积后，其生物利用度已经提高，差异缩小，中国药典规定地高辛片剂一小时的溶出度不得低于65%。强心甙口服吸收后，部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收，形成肝肠循环。洋地黄毒甙肝肠循环较多，与其作用持久有一定关系。

图23-3 Na⁺-K⁺-ATP酶结构模式图 α与β亚单位
注：1-8 H₁-H₈螺旋段；Oua 哇巴因结合位；ATP ATP结合位；
P磷酸化位； Na⁺ 胞内Na⁺结合位； K⁺ 胞外K⁺结合位。

　　2．分布强心甙进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身。洋地黄毒甙结合较多，在肾、心、骨骼肌与血清中的浓度比为8.7：5.4：2.9：1。地高辛结合较少，分布于各组织中，以肾内浓度最高，心、骨骼肌中次之。

图23-4 强心甙作用机制示意图

　　3．代谢转化泮地黄毒甙脂溶性较高，易进入肝细胞，代谢较多。它可经P450氧化脱糖成甙元，再在C₃位转为α构型而失效；部分在C₁₂位被羟基化转化成地高辛仍属有效，在人体中此转化约占总代谢量的8%；又有部分甙元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应；代谢产物最终与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。地高辛的代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛，继而再被脱糖，内酯环氢化，与葡萄糖醛酸结合而经肾外排。二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌Eubact.lentum的存在，红霉素、四环素等能抑制肠菌，减少二氢地高辛的生成，具有提高地高辛血药浓度的效应。

　　4．排泄洋地黄毒甙排泄缓慢，是它作用持久的主要原因。它的代谢产物多数经肾，少量经肠道排出。少量原形物也经肾排泄。地高辛经肾小球过滤，部分也经肾小管分泌排出，每日可排出体内量的1/3。

　　5．影响药代动力学的因素强心甙的小儿用量，按体重计，较成人高。地高辛维持量2岁以下儿童为0.015～0.02mg/kg，2岁以上为0.01～0.015mg/kg，因儿童排泄较多，血浆蛋白结合率较低，分布容积较大。老年人用量以少于成年人20%～30%为宜。地高辛维持量为0.125～0.2mg，因老年人肾排泄少，分布容积小，血浓较高。

表23-2 两种强心甙的药代动力学参数与用量

　　肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率。但一般肝病时，洋地黄毒甙的消除并未减慢反而加快。因此时血浆蛋白减少，游离强心甙增多反多被代谢。

　　肾疾病时，地高辛排泄减少，其用量应根据肌酐清除率计算。洋地黄毒甙的消除则与肾功能无明显关系。

　　毒毛花甙K（strophantin K）含较多羟基，极性高，口服吸收仅5%，作静脉注射用。几无代谢，以原形经肾排泄。半衰期约19h，是短效药，现已少用。

　　【临床应用】强心甙主要用于治疗CHF和某些心律失常。

　　1．CHf 各种原因如心肌缺血、瓣膜病、高血压、先天性心脏病、心肌炎（风湿性、病毒性）、甲状腺机能亢进及严重贫血等所引起的CHF，都可应用强心甙。通过正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以缓解动脉系统缺血和静脉系统淤血，取得对症治疗效果。但强心甙对不同原因引起的CHF，在对症治疗的效果上却有很大差别。它对瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所引起者疗效良好。对继发于严重贫血、甲亢及维生素B₁缺乏症的CHF则疗效较差，因这些情况下，心肌能量生产已有障碍，而强心甙又不能改进能量的生产。对肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎如风湿活动期的CHF，强心甙疗效也差，因为此时心肌缺氧，既有能量生产障碍，又易发生强心甙中毒，使药量也受到限制，难以发挥疗效。对心肌外机械因素引起的CHF，包括严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎，强心甙疗效更差甚至无效，因为此时左室舒张充盈受限，搏出量受限，难以缓解症状。

　　2．强心甙对CHF的治疗价值近年有大规模、随机、对照、双盲的临床研究证实地高辛确能缓解或消除症状，改善血流动力学变化，提高运动耐力，加强左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。

　　对窦性节律的中、轻度CHF患者，现已肯定地高辛能增加射血分数，改善左心室功能，防止病情恶化。

　　现认为对有症状的心室收缩功能不全的CHF患者，地高辛疗效明确，仍是常用药物。地高辛合用利尿药是CHF的基础用药。

　　与其他治疗CHF的药物相比，强心甙有以下优点：它应用方便，每日口服一次即可；长期久用疗效不减；一般有效剂量毒副反应并不严重。强心甙的主要缺点是没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍。

　　3．心律失常强心甙常用于治疗心房纤颤、心房扑动及阵发性室上性心动过速。

　　心房纤颤时，心房的过多冲动可能下传到达心室，引起心室频率过快，妨碍心排血，导致严重循环障碍，这是心房纤颤的危害所在。此时，强心甙是主要药物。用药目的不在于停止房颤而在于保护心室免受来自心房的过多冲动的影响，减少心室频率。用药后多数患者的心房纤颤并未停止，而循环障碍得以纠正。这是强心甙抑制房室传导的结果，使较多冲动不能穿透房室结下达心室而隐匿在房室结中。

　　心房扑动时，源于心房的冲动与房颤时相比较少较强，易于传入心室，使室率过快而难以控制，强心甙的治疗功能在于它能不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，使心房扑动转为心房纤颤，然后再发挥治疗心房纤颤的作用。某些患者在转为房颤后，停用强心甙，有可能恢复窦性节律。因为停用强心甙就是取消它的缩短心房不应期的作用，就相对地延长不应期，可使折返冲动落入较长的不应期而停止折返，于是窦性节律得以恢复。

　　阵发性室上性心动过速，强心甙通过兴奋迷走神经减慢房室传导的作用，可有疗效。

　　【不良反应及其防治】以往用量偏高，中毒发生率接近20%，现用量减少，又常采用逐日给恒量地高辛法，故中毒率明显下降，已低于12%。

　　1．毒性作用的表现较常见的有胃肠道反应，发厌食、恶心、呕吐、腹泻，应注意与强心甙用量不足心衰未受控制所致的胃肠道症状相鉴别。后者由胃肠道淤血所引起。神经系统反应有眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等。还有黄视症、绿视症等。最严重的是心毒性反应，可出现各种心律失常，多见早见的是室性早搏，约占心反应的33%；次为房室阻滞约为18%；房室结性心动过速17%；房室结代节律12%；房性过速兼房室阻滞10%；室性过速8%；窦性停搏2%。这些心律失常由三方面毒性作用所引起：由浦肯野纤维自律性增高及迟后除极触发活动所致的异位节律的出现；房室结传导性的抑制；窦房结自律性的降低。