多能干细胞（PSC）以其强大的分化能力在药物发现和再生医学领域炙手可热。近30年的研发中，伴随着致瘤性、分化效率低等各种质疑声，多能干细胞迎来了转机——一些人类PSC衍生产品已经开始进入临床试验阶段，尤其在眼科疾病治疗中，已经有产品在临床I/II期试验中表现出良好的效果和安全性。此外，科研人员基于诱导PSC技术（iPSC）开发了一系列基于细胞的针对遗传倾向患者的疾病模型，有助于促进药物的发现。 

PSC在研产品 

1. 眼科 

目前，基于PSC的治疗主要集中在眼科视网膜变性。眼睛天然的免疫优势及独特的隔离环境使其成为干细胞治疗的首选器官，应用于年龄相关性黄斑变性（AMD）、斯特格氏病（Stargardt disease）、近视性黄斑变性等疾病的治疗。hESC及iPSC衍生的视网膜色素上皮（RPE）细胞临床前研究已经显示出一定的疗效和安全性。目前，有9个在研的临床试验用于黄斑变性的RPE细胞及相关疾病，其中8个是hESC衍生RPE（临床试验标识：NCT01344993、NCT01345006、NCT01469832、NCT01625559, NCT01674829、NCT01691261、 NCT02122159和NCT02286089），还有1个iPSC衍生RPE，它也是第一个用于人类治疗的iPSC产品，由日本RIKEN研究所开发，名为iPSC-derived RPE（autologous）。基于hESC和iPSC开展的临床试验产品详见表1。视网膜色素变性患者iPSC技术目前也用于构建基于细胞的对照平台进行药物筛选，一些iPSC技术衍生出的高能量药物及小分子筛选平台也正在开发中，用于促进视网膜细胞分化、靶向疾病相关通路化合物的识别。 

2. 心脏 

PSC衍生心脏组织可以为动脉疾病患者提供缺血性心脏组织移植功能、恢复受损心脏组织。第一例用于心脏的干细胞临床试验正在招募志愿者（NCT02057900，表1），该试验涉及将含有CD15+ ISL1 +胚胎干细胞来源心脏祖细胞的纤维蛋白斑块嫁接到心脏衰竭患者的梗死区心外膜，临床前试验效果良好。除此之外，iPSC衍生心脏也可用于检测药物的心脏毒性，探寻疾病的发病机制。 

3. 消化、代谢、内分泌系统 

2014年，第一例基于PSC治疗1型糖尿病产品的进入临床试验（NCT02239354，表1），命名为VC‑01（ViaCyt公司），是hESC衍生的胰腺内胚层细胞（称为PEC‑01细胞），是一种皮下注射植入式半渗透释药装置。众所周知，肝脏是药物代谢的主要器官，PSCs产生肝细胞可用于对药物肝脏毒性的预测，目前已经引起行业内极大的兴趣。 

4. 神经系统 

关于PSC用于神经系统，Geron公司曾开展过一项短期的临床试验,用于人类胚胎干细胞衍生的少突胶质细胞进行脊髓损伤的治疗，也是PSC在神经系统领域的首次尝试。但遗憾的是，2011年由于公司战略决策而中止。3年后，Asterias Biotherapeutics接手此项目更名为AST‑OPC1，获FDA批准开展临床试验（表1）。此外，基于iPSC衍生的神经退行性疾病及脑癌的药物发现平台正在开发中，研究人员已证实一些已知分子量的化合物能够改变脊髓性肌萎缩、雷特综合征、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔滋海默症等一些疾病的细胞表型，为神经性疾病的药物研发提供帮助。 

5. 其他系统 

在肺部疾病领域，目前已经有超过100个不同类型iPSC细胞系，对肺部疾病发病机制和药物发现提供更多的可能性；在皮肤组织中，hESC和iPSC衍生角质形成细胞可诱导形成人表皮，相当于皮肤的保持屏障，可用于表皮屏障缺陷疾模型的建立，并应用于药物开发及毒性筛选。 

表1：基于hESC和iPSC开展的临床试验产品 

与此同时，也有很多在研的尚未进入临床的PSC项目实现了干细胞治疗领域关键性的突破（表2），预计第10个临床试验项目也是hESC衍生RPE，该项目由加利福尼亚失明治愈项目研发，2014年底已经着手开始提交治疗AMD的新药申请（表2）。 

表2：基于PSC治疗的关键性进展 

参考资料： 

1. Erin A. Kimbrel and Robert Lanza. Current status of pluripotent stem cells: moving the first therapies to the clinic. Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, 681-692. 

2. Asher Mullard. Stem-cell discovery platforms yield first clinical candidates. Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, 589-591.