研究人员开发了一种名为“CHOOSE”的突破性方法，用于在人类组织中研究与自闭症谱系障碍（ASD）相关的基因。该技术允许在单个类器官中同时研究与自闭症相关的关键转录调控基因。通过CHOOSE系统，研究团队确定了36个增加自闭症风险的基因突变，并揭示了它们如何影响大脑发育。这些类器官的研究结果与临床观察高度一致，凸显了该方法在推进神经发育障碍研究中的潜力。

关键发现

• CHOOSE系统：CRISPR-人类类器官-单细胞RNA测序（CHOOSE）系统能够在单个嵌合类器官中筛选与自闭症相关的全套关键转录调控基因。

• 基因突变的影响：研究发现，36个高风险自闭症基因的突变会导致发育中的人类大脑出现特定的细胞类型变化，凸显了基因调控网络的重要性。

• 临床相关性：从自闭症患者干细胞中构建的脑类器官准确反映了真实世界的临床观察，验证了CHOOSE方法的有效性和相关性。

研究背景
与其他动物相比，人类大脑的发育过程具有独特性。这种独特性使得人类能够构建复杂的、分层连接的大脑皮层，但也增加了神经发育障碍的风险。例如，许多与自闭症谱系障碍（ASD）高风险相关的基因对大脑皮层的发育至关重要。尽管临床研究已证实多种基因突变与自闭症之间存在因果关系，但研究人员仍不清楚这些突变如何导致大脑发育缺陷。由于人类大脑发育的独特性，动物模型的研究价值有限。

研究方法
IMBA和ETH Zurich的研究团队开发了一种名为“CHOOSE”的技术，用于筛选与自闭症相关的关键转录调控基因。该技术的独特之处在于，可以在单个嵌合类器官中同时研究多个目标基因。每个类器官中的细胞最多携带一个特定自闭症基因的突变，研究人员能够在单细胞水平上追踪每个突变的影响，并绘制每个细胞的发育轨迹。

研究结果
通过CHOOSE系统，研究人员发现36个高风险自闭症基因的突变会导致发育中的人类大脑出现特定的细胞类型变化。他们识别了通过共同网络调控的关键转录变化，这些网络被称为“基因调控网络”（GRNs）。GRN是一组相互作用以控制特定细胞功能的分子调控因子。

研究还发现，某些细胞类型在发育过程中更容易受到自闭症突变的影响，尤其是神经祖细胞——生成神经元的“创始细胞”。这表明自闭症的病理可能在发育早期就已显现，未来在研究自闭症基因时需要特别关注这些细胞类型。

临床验证
为了验证这些发现是否与人类疾病相关，研究人员与维也纳医科大学的临床医生合作，从两名自闭症患者的干细胞样本中生成了脑类器官。两名患者的同一基因均发生了突变。结果显示，这些类器官表现出与特定细胞类型相关的显著发育缺陷，这些体外观察结果与其中一名患者的产前MRI数据高度一致。

CHOOSE系统的广泛应用
除了为自闭症病理学提供前所未有的见解外，CHOOSE系统的多功能性和可转移性也得到了团队的强调。IMBA科学主任Jürgen Knoblich表示：“我们预计该技术将广泛应用于脑类器官以外的研究，以探索各种疾病相关基因。”

结论
CHOOSE系统为科学家和临床医生提供了一种强大且精确控制的高通量筛查工具，显著缩短了分析时间，并为疾病机制的研究提供了宝贵的见解。这一技术不仅为自闭症研究开辟了新途径，还为其他神经发育障碍的研究提供了新的可能性。

参考文献
Knoblich, J., et al. (2023). "Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism." Nature. DOI: 10.1038/s41586-023-06573-9.