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研究人员揭示了髓磷脂修复和再生的关键机制

时间:2023-08-26 00:18来源:Neurosciencenews 作者:泉水 点击: 92次

摘要:研究人员揭示了髓磷脂修复和再生的关键机制,重点关注 Daam2 蛋白和 CK2α 激酶。髓磷脂对于有效的神经传递至关重要,受损时会导致严重的神经系统疾病。

他们的发现重点关注了对髓磷脂再生至关重要的 Wingless (Wnt) 信号通路。这项研究揭示了 Daam2 如何抑制髓鞘形成,为无法治疗的神经系统疾病带来了希望。

关键事实:

  1. 研究发现Daam2蛋白和CK2α激酶在髓磷脂修复和再生中发挥重要作用。
  2. 髓鞘损伤会导致多种神经系统疾病,例如多发性硬化症和脑瘫。
  3. CK2α 通过磷酸化 Daam2 促进少突胶质细胞分化,从而表明髓磷脂再生的潜在治疗途径。

资料来源:德克萨斯儿童医院

贝勒医学院副教授、德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经学研究所研究员 Hyun Kyoung Lee 博士领导的一项研究发现了一种再生和修复髓磷脂的新生物机制,髓磷脂是一种绝缘的保护鞘。神经元纤维在确保快速准确的神经传递中起着至关重要的作用。

Duncan NRI 团队发现了 Disheveled 形态发生相关激活剂 2 (Daam2) 蛋白和 CK2α 激酶在调节髓磷脂修复和再生中的新作用。

该研究发表在《 美国国家科学院院刊》上。

这显示了神经元。
髓磷脂由一种称为少突胶质细胞 (OL) 的神经胶质前体细胞产生,它是神经系统中数量最多的细胞之一。图片来源:神经科学新闻

髓磷脂由一种称为少突胶质细胞 (OL) 的神经胶质前体细胞产生,它是神经系统中数量最多的细胞之一。髓鞘的损伤或丧失是成人(例如多发性硬化症)和婴儿(例如脑瘫)各种神经系统疾病的标志,并且在脑损伤后很常见。

Wingless (Wnt) 信号通路是 OL 发育和髓磷脂再生的关键调节因子之一。在某些疾病和脑损伤中,其在白质中的水平升高,从而迫使少突胶质细胞处于“停滞/静止状态”,从而损害髓磷脂的产生。

几年前,Lee 博士和其他人发现,一种神经胶质蛋白 Daam2 在发育以及髓鞘再生和修复过程中抑制少突胶质细胞的分化。然而,迄今为止,这一过程背后的精确机制仍然是个谜。

为了了解 Daam2 如何抑制髓鞘形成,研究小组首先需要确定 Daam2 本身的调控。利用生化方法,他们发现 Daam2 蛋白的两个氨基酸残基(Ser704 和 Thr705)发生磷酸化,这是一种常见的翻译后调节机制,可打开或关闭蛋白质的活性。

为了探索 Daam2 磷酸化是否影响 OL 谱系的进展,他们分析了 Daam2 组成型磷酸化的野生型和突变动物中的差异表达基因 (DEG)。突变型 OL 中下调的 DEG 富含参与脂质/胆固醇代谢的基因,而突变型 OL 中上调的 DEG 参与多种信号传导过程,包括 Wnt 通路。

由于 Daam2 是已知的规范 Wnt 信号传导的正调节剂,因此他们检查了这些 DEG 是否是由于 Wnt 信号传导的扰动所致。

他们进行了彻底的发育阶段特异性分析,揭示了 OL 发育早期与晚期 Wnt/β-catenin 信号传导机制和功能的动态变化,并确定该信号传导途径受到 Daam2 磷酸化的影响。

“有趣的是,我们发现 Daam2 磷酸化对少突胶质细胞发育的不同阶段产生不同的影响——在早期阶段,它加速前体 OL 向神经胶质细胞的转化,但在后期阶段,它会减慢它们的成熟和产生髓磷脂的能力,”Lee 博士说。

为了鉴定负责 Daam2 磷酸化的激酶,他们进行了基序分析,结果发现 CK2,一种 Wnt/β-catenin 信号 Ser/Thr 激酶,也是其生化和遗传筛选中的候选者之一。他们进一步证实,其催化亚基 CK2α 与实验室培养的 OL 中的 Daam2 相互作用,并将其磷酸化。

此外,Daam2 和 CK2α 均以与 OL 谱系进展相伴的方式依次上调。使用 体外 培养的 OL 和 体内 小鼠模型,他们发现了令人信服的证据,表明 CK2α 通过磷酸化 Daam2 促进 OL 分化。

使用新生儿缺氧损伤动物模型的进一步研究揭示了 CK2α 介导的 Daam2 磷酸化的有益作用。

他们发现,它在新生儿缺氧(脑瘫和其他疾病中常见的脑损伤形式)后的发育和行为恢复中发挥着保护作用,此外,它还促进成年动物白质损伤后的髓鞘再生。

总之,这些发现确定了 Wnt 通路中的一个新的调节节点,该节点调节阶段特异性少突胶质细胞的发育,并为髓磷脂再生的新生物机制提供了见解。

“这项研究开辟了令人兴奋的治疗途径,我们可以在未来开发修复和恢复髓鞘质,这有可能缓解和治疗目前无法治疗的几种神经系统疾病,”李博士说。

第一作者王志彦现为国立成功大学助理教授。其他参与这项研究的人包括Zhongyuan Zuo、Juyeon Jo、Kyoung In Kim、Christine Madamba、Qi Ye、Sung Yun Jung 和Hugo J. Bellen。他们隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院以及德克萨斯儿童医院的扬和丹邓肯神经学研究所。

(责任编辑:泉水)
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