摘要：研究人员揭示了髓磷脂修复和再生的关键机制，重点关注 Daam2 蛋白和 CK2α 激酶。髓磷脂对于有效的神经传递至关重要，受损时会导致严重的神经系统疾病。

他们的发现重点关注了对髓磷脂再生至关重要的 Wingless (Wnt) 信号通路。这项研究揭示了 Daam2 如何抑制髓鞘形成，为无法治疗的神经系统疾病带来了希望。

关键事实：

1. 研究发现Daam2蛋白和CK2α激酶在髓磷脂修复和再生中发挥重要作用。
2. 髓鞘损伤会导致多种神经系统疾病，例如多发性硬化症和脑瘫。
3. CK2α 通过磷酸化 Daam2 促进少突胶质细胞分化，从而表明髓磷脂再生的潜在治疗途径。

资料来源：德克萨斯儿童医院

贝勒医学院副教授、德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经学研究所研究员 Hyun Kyoung Lee 博士领导的一项研究发现了一种再生和修复髓磷脂的新生物机制，髓磷脂是一种绝缘的保护鞘。神经元纤维在确保快速准确的神经传递中起着至关重要的作用。

Duncan NRI 团队发现了 Disheveled 形态发生相关激活剂 2 (Daam2) 蛋白和 CK2α 激酶在调节髓磷脂修复和再生中的新作用。

该研究发表在《 美国国家科学院院刊》上。

髓磷脂由一种称为少突胶质细胞 (OL) 的神经胶质前体细胞产生，它是神经系统中数量最多的细胞之一。髓鞘的损伤或丧失是成人（例如多发性硬化症）和婴儿（例如脑瘫）各种神经系统疾病的标志，并且在脑损伤后很常见。

Wingless (Wnt) 信号通路是 OL 发育和髓磷脂再生的关键调节因子之一。在某些疾病和脑损伤中，其在白质中的水平升高，从而迫使少突胶质细胞处于“停滞/静止状态”，从而损害髓磷脂的产生。

几年前，Lee 博士和其他人发现，一种神经胶质蛋白 Daam2 在发育以及髓鞘再生和修复过程中抑制少突胶质细胞的分化。然而，迄今为止，这一过程背后的精确机制仍然是个谜。

为了了解 Daam2 如何抑制髓鞘形成，研究小组首先需要确定 Daam2 本身的调控。利用生化方法，他们发现 Daam2 蛋白的两个氨基酸残基（Ser704 和 Thr705）发生磷酸化，这是一种常见的翻译后调节机制，可打开或关闭蛋白质的活性。

为了探索 Daam2 磷酸化是否影响 OL 谱系的进展，他们分析了 Daam2 组成型磷酸化的野生型和突变动物中的差异表达基因 (DEG)。突变型 OL 中下调的 DEG 富含参与脂质/胆固醇代谢的基因，而突变型 OL 中上调的 DEG 参与多种信号传导过程，包括 Wnt 通路。

由于 Daam2 是已知的规范 Wnt 信号传导的正调节剂，因此他们检查了这些 DEG 是否是由于 Wnt 信号传导的扰动所致。

他们进行了彻底的发育阶段特异性分析，揭示了 OL 发育早期与晚期 Wnt/β-catenin 信号传导机制和功能的动态变化，并确定该信号传导途径受到 Daam2 磷酸化的影响。

“有趣的是，我们发现 Daam2 磷酸化对少突胶质细胞发育的不同阶段产生不同的影响——在早期阶段，它加速前体 OL 向神经胶质细胞的转化，但在后期阶段，它会减慢它们的成熟和产生髓磷脂的能力，”Lee 博士说。

为了鉴定负责 Daam2 磷酸化的激酶，他们进行了基序分析，结果发现 CK2，一种 Wnt/β-catenin 信号 Ser/Thr 激酶，也是其生化和遗传筛选中的候选者之一。他们进一步证实，其催化亚基 CK2α 与实验室培养的 OL 中的 Daam2 相互作用，并将其磷酸化。

此外，Daam2 和 CK2α 均以与 OL 谱系进展相伴的方式依次上调。使用 体外 培养的 OL 和 体内 小鼠模型，他们发现了令人信服的证据，表明 CK2α 通过磷酸化 Daam2 促进 OL 分化。

使用新生儿缺氧损伤动物模型的进一步研究揭示了 CK2α 介导的 Daam2 磷酸化的有益作用。

他们发现，它在新生儿缺氧（脑瘫和其他疾病中常见的脑损伤形式）后的发育和行为恢复中发挥着保护作用，此外，它还促进成年动物白质损伤后的髓鞘再生。

总之，这些发现确定了 Wnt 通路中的一个新的调节节点，该节点调节阶段特异性少突胶质细胞的发育，并为髓磷脂再生的新生物机制提供了见解。

“这项研究开辟了令人兴奋的治疗途径，我们可以在未来开发修复和恢复髓鞘质，这有可能缓解和治疗目前无法治疗的几种神经系统疾病，”李博士说。

第一作者王志彦现为国立成功大学助理教授。其他参与这项研究的人包括Zhongyuan Zuo、Juyeon Jo、Kyoung In Kim、Christine Madamba、Qi Ye、Sung Yun Jung 和Hugo J. Bellen。他们隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院以及德克萨斯儿童医院的扬和丹邓肯神经学研究所。