威尔康奈尔医学院研究人员的一项临床前研究表明，大脑中的免疫细胞小胶质细胞可以部分分解阿尔茨海默病特有的大块淀粉样斑块，方法是附着在淀粉样斑块上，形成一种外部胃，并向其中释放消化酶。这些发现最终可能导致开发出能够增强小胶质细胞分解淀粉样斑块能力的疗法。

这项发表在《细胞报告》上的研究表明，这种被称为消化性外吞的分解过程可能也有助于解释小胶质细胞能够在阿尔茨海默氏症中传播斑块的看似矛盾的报道。

小胶质细胞是一种在大脑中移动的清道夫，它们会吞噬微生物、死细胞和碎片等细胞垃圾。它们会将物质包裹起来，并将其封装在囊泡中。囊泡随后将货物运送到细胞内一种名为溶酶体的膜结合细胞器中，该细胞器中充满了消化酶。

研究人员怀疑小胶质细胞也能分解淀粉样斑块，但尚不清楚这些细胞如何消耗这些比它们大得多的大量聚集体。

“我们发现，这些细胞基本上将溶酶体附着在一块大斑块上，然后它们将酶排出到可以消化淀粉样蛋白的空间中，”韦尔康奈尔医学院弗拉基米尔·霍洛维茨和万达·托斯卡尼尼·霍洛维茨杰出神经科学教授弗雷德里克·马克斯菲尔德 (Frederick Maxfield) 说道。

想到小胶质细胞如何能够吞噬大脑中非常大的东西，马克斯菲尔德想起了巨噬细胞，巨噬细胞是一种免疫细胞，在身体的其他部位做着类似的清除工作。在之前的研究中，他的实验室发现，当巨噬细胞遇到太大而无法包裹的东西时——比如动脉粥样硬化斑块中的一团脂蛋白——它们会形成一种外部胃，用溶酶体酶一点一点地消化团块。

为了观察小胶质细胞是否也能发挥同样的作用，由生物化学研究助理教授 Santiago Solé-Domènech 和威尔康奈尔医学科学研究生院博士生 Rudy Jacquet 领导的团队首先对小鼠小胶质细胞进行了培养。

在一系列实验中，他们发现，当这些细胞中的一个接触到实验室培养皿中的大型淀粉样斑块时，它会像巨噬细胞一样在聚集物周围形成一个部分密封的空间。“小胶质细胞溶酶体分泌出它们的内容物，并酸化该区域以激活消化淀粉样沉积物的酶，”马克斯菲尔德说。

接下来，研究小组分析了阿尔茨海默病的小鼠模型。维多利亚大学教授、论文共同作者 Marie-Ève Tremblay 使用电子显微镜对大脑样本进行成像，发现斑块上由小胶质细胞形成的囊袋是消化道外吞的特征。她还在囊袋中观察到溶酶体酶。

小胶质细胞会降解斑块，但它们也被认为会促进斑块的形成。这种矛盾现象很有趣，研究人员想知道消化道外吞作用是否在将阿尔茨海默病斑块扩散到大脑其他部位的过程中发挥作用。

在之前的研究中，研究小组将较小的斑块（称为淀粉样蛋白原纤维）装入培养的小胶质细胞中。当研究人员这样做时，细胞需要很长时间才能在内部溶酶体中分解它们，最终吐出难以消化的碎片。

在目前的研究中，研究小组还在小胶质细胞中装载了淀粉样蛋白原纤维，但他们将这些细胞放在大斑块附近。“我们发现小胶质细胞会试图从外部吞噬斑块，但由于它们已经装载了淀粉样蛋白原纤维，它们会将这些较小的碎片分泌到斑块中，”Sole-Domenech 说。

小胶质细胞可以在大脑中快速移动，因此它们在消化斑块后可以轻松移动到不同位置。“因此，如果小胶质细胞开始对另一个大物体进行消化吞噬，它们可能会将这些淀粉样纤维种子释放到新的区域，”马克斯菲尔德说。

现在，该团队已经在小鼠身上观察到了消化道外吞现象，他们将评估人类细胞是否也使用这一过程。人类诱导多能干细胞可以成熟为多种类型的细胞，包括小胶质细胞，这将为研究人员提供开展广泛实验的机会。