这种方法可以加深对复杂大脑网络如何组织及其功能的理解。它还可能揭示神经系统疾病的问题所在以及阿尔茨海默氏症等疾病如何随着时间的推移而发展。

“设计计算机时，你需要了解中央处理单元的电路。如果你不知道所有部件是如何连接在一起的，你就无法理解它的功能，无法优化它或在出现故障时修复它。我们正在以同样的方式研究大脑，”研究负责人、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校细胞和发育生物学教授赵博轩说。

他说：“我们的技术能够以单突触分辨率同时绘制数千个神经连接，这是当前任何技术中都不存在的能力。它可以直接应用于理解神经退行性疾病中的回路功能障碍，并可以为开发回路引导的治疗干预措施提供一个平台。”

研究结果发表在期刊上自然方法.

更快、更详细地绘制大脑图谱的方法

传统上绘制大脑图谱既缓慢又困难。科学家们经常不得不将脑组织切成极薄的切片，用显微镜对其进行成像，然后手动将通路拼凑在一起。赵说，虽然基于测序的新型工具可以同时标记许多神经元，但它们通常显示神经元延伸的位置，而不是识别它在突触处连接的确切细胞。

为了克服这一限制，赵的团队创建了一个名为 Connectome-seq 的新平台。它为每个神经元分配一个独特的 RNA“条形码”。特殊的蛋白质将这些条形码从神经元的主体携带到突触，即两个神经元相遇的地方。

然后，研究人员分离出这些突触，并使用高通量测序来读取哪些条形码对是在一起发现的。这揭示了哪些神经元是直接连接的，使科学家能够大规模绘制网络图。

将大脑接线转化为测序问题

“我们将神经连接问题转化为排序问题。想象一下一大堆气球。每个气球的主体上都贴有独特的条形码贴纸，有些向下移动到绳子的末端。如果两个气球在末端绑在一起，两个条形码就会在连接处相遇，”赵说。 “然后我们剪掉这些结，并对每个结中的条形码进行排序。如果同一个结上有气球 A 和气球 B 的贴纸，我们就知道这两个气球是绑在一起的。我们是在大脑中，在数千个神经元细胞的水平上进行这一操作。有了这些信息，我们可以重建一个复杂的地图，代表所有这些看似漂浮的群体之间的联系。”

发现新的大脑回路连接

使用 Connectome-seq，该团队绘制了小鼠大脑回路（称为桥小脑回路）中的 1000 多个神经元，该回路连接两个大脑区域。该分析揭示了以前未知的连接模式，包括成人大脑中未知的细胞类型之间的直接联系。

“随着我们实验室已经在进行改进，我们有信心能够做得更好，并最终达到绘制整个小鼠大脑图谱的目标，”赵说。

改变阿尔茨海默病和脑疾病研究的潜力

由于 Connectome-seq 速度快且可扩展，因此可以显着加速对神经退行性疾病、精神疾病和其他脑部疾病的研究。通过比较健康个体与疾病不同阶段的大脑连接，科学家或许能够识别神经回路的早期变化。

“通过基于测序的方法，时间和成本大大减少，这确实使我们能够看到不同大脑的差异。我们甚至可以在症状出现之前就看到连接的变化，大脑最脆弱的部分在哪里，”赵说。 “例如，如果我们能够准确地找出引发阿尔茨海默病整个灾难性级联反应的薄弱环节，我们是否可以专门加强与疾病减缓或不进展的地方的联系？”

该研究得到了斯坦福大学吴蔡神经科学研究所神经组学计划的资助，以及 Elsa U. Pardee 基金会和 Edward Mallinckrodt Jr. 基金会的资助。