25.1 嘌呤核苷酸的代谢

　　核酸的基本结构单位是核苷酸，核苷酸可分解为核苷和磷酸。核苷进一步分解为碱基（嘌呤碱和嘧啶碱）与戊糖。

　　25.1.1 嘌呤核苷酸的结构

　　（1）碱基-嘌呤碱核酸中常见的嘌呤碱有腺嘌呤和鸟嘌呤，它们由母体化合物嘌呤衍生而来。天然存在的重要嘌呤碱还有次黄嘌呤、黄嘌呤、尿酸等，次黄嘌呤与黄嘌呤是分解代谢的中间产物，尿酸是人、猿和鸟类分解代谢的最终产物。

图25-1 嘌呤碱的化学结构

　　（2）核苷核苷由核糖和碱基缩合而成。核糖的C_1′与嘌呤碱的N₉相连接。其结构如下：

图25－2　核糖（左）与核苷（右，腺苷）的化学结构

　　（3）核苷酸核苷中的核糖羟基被磷酸酯化生成核苷酸。常见的核苷酸有腺嘌呤核苷酸（AMP）、鸟嘌呤核苷酸（GMP）等，其结构举例如下：

图25-3 核苷酸（5′-腺苷酸）的化学结构

　　25.1.2 嘌呤核苷酸的合成

　　嘌呤的内源性合成主要在肝内进行，先由5′-磷酸核糖与ATP在磷酸核糖焦磷酸合成酶催化下合成5′-磷酸核糖焦磷酸，然后在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸胺转移酶（Glutamine-5-phospho-ribosylpyrophosphate amido-transferase,GRPPAT）作用下与谷氨酰胺形成1-氨基-5′-磷酸核糖，这是最关键的一步。这一步可受核苷酸（腺苷酸，鸟苷酸和次黄嘌呤核苷酸）的抑制。然后又在甘氨酸、甲酸等作用下转变成次黄嘌呤核苷酸。谷氨酸的同类物重氮丝氨酸对此有抑制作用。次黄嘌呤核苷酸是最重要的核苷酸，并由此转变成其他嘌呤核苷酸；也可由此分解代谢产生次黄嘌呤、黄嘌呤及尿酸。另一重要步骤是依靠次黄嘌呤-鸟嘌噙磷酸核糖转移酶（HGPRT）将次黄嘌呤及鸟嘌呤转变成这二种嘌噙的核苷酸，借此控制尿酸的产量。当这种酶缺乏时，便失去控制，尿酸大量产生。同样，当合成嘌呤的底物增多，如5′-磷酸核糖焦磷酸增加及/或谷氨酰胺增多，或鸟嘌呤核苷酸，腺嘌呤核苷酸，次黄嘌呤核酸不足，则对合成1-氨基-5′-磷酸核糖的反馈减弱，嘌呤合成增多。前者见于PRPP合成酶活性增高，后者见于HGPRT缺乏。

　　通过同位素稀释法测定，发现参予代谢的尿酸库男性为1200mg（800～1600mg），女性为600mg。1/5在血浆，4/5在血管外体液中。特发性高尿酸血症者尿酸库增至1600～4000mg。有痛风者则尿酸库可增至2～7.5倍。尿酸库的尿酸65%即7000mg在不断更新，痛风患者的更新可达5～10g。

　　口服同位素发现N¹⁵甘氨酸后，发现约1/3痛风病人尿内排泄的尿酸N¹⁵比正常人多，在第3～4天达高峰。如把数日小便加起来。则所排泄的同位素总量较正常人大3倍。HGPRT缺乏者在上述试验中，尿同位素排量可较正常人增加15～20倍。上述结果表明这类病人体内嘌呤合成代谢增多，当然还有一部位病人尿同位素增加不显著，可能与肾脏排泄尿酸过少有关。

　　25.1.3 嘌呤核苷酸的分解

　　（1）腺嘌呤核苷酸→次黄嘌呤核苷酸 通过AMP氨基水解酶的作用，经脱氨基反应，腺嘌呤核苷酸转化成为次黄嘌呤核苷酸。

　　（2）次黄嘌呤核苷酸←→次黄嘌噙通过次黄嘌呤磷酸核糖基转酶使核糖部分被分解出来，因加入无机磷酸而转化成磷酸核糖焦磷酸（PRPP），留下游离的次黄嘌呤。此反应是可逆的。

　　痛风患者体内可能部分缺乏这种酶，患遗传性代谢缺陷病者-自毁容貌综合征（Lesch Nyhan二氏综合征）的病人，体内完全缺乏此酶，可出现严重的智力低下与自我残毁等症状，还产生大量尿酸并引起结石。

①谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸转移酶　②次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
③磷酸核糖焦磷酸合成酶　　　　　④腺嘌呤磷酸核糖转移酶
⑤腺苷脱胺酶　　　　　　　　　　⑥嘌呤核苷酸化酶
⑦5′-核苷酸酶　　　　　　　　　⑧黄嘌噙氧化酶。PRPP：磷酸核糖焦磷酸

图25-4 嘌呤核苷酸的合成

　　（3）次黄嘌呤→黄嘌呤黄嘌呤氧化酶使次黄嘌呤在C-2被氧化而生成黄嘌呤与过氧化氢。

　　黄嘌呤尿症的患者体内严重缺乏或无这种酶，患者的尿酸形成减少，趋向于形成次黄嘌呤或黄嘌呤的结石。

　　（4）黄嘌呤→尿酸同样在黄嘌呤氧化酶的催化下，使五元环中的C-8被氧化，而形成尿酸，人体嘌呤的分解代谢到此为止，除人、猿以外的其它动物，代谢还可继续进行生成尿囊素、尿素或氨。

　　（5）鸟嘌呤核苷酸←→鸟嘌呤该反应同样受次黄嘌呤磷酸核糖基转称酶的催化，与次黄嘌呤核苷酸→次黄嘌呤的反应相似。

　　（6）鸟嘌呤→黄嘌呤 鸟嘌呤酶使C-2上的氨基被羟基取代。

　　各反应步骤如下：

　　尿酸排泄途径有三：20～25%的尿酸从肠道排泄。肠道细菌有尿酸酶，使尿酸转变成尿囊素，最后分解为二氧化碳和所随粪便一起排出。细胞内分解约2%。其余均由肾脏排泄。肾小球滤过后约为血浆中尿酸的95%。而其中98%被近端小管重吸收。尿酸排泄主要依靠明小管再分泌。分泌部分代表总尿尿酸的80%，分泌部位在近端还是远端肾小管尚未完全清楚。重吸收和分泌可能都在近曲小管。肾小管重吸收研究表明：尿酸清除/肌酐清除=0.1，肌酐清除量远大于尿酸清除；肾小管分泌研究显示尿酸清除/肌酐清除〉1。这一现象可以解释某些药物的副作用，如阿斯匹林，保泰松、丙碘舒在小剂量时可减少肾小管的尿酸分泌而减少了尿酸，大剂量时则重吸收减少大于分泌减少，所以增加尿酸的排泄。

　　在普食情况下，24h尿酸平均为750mg·d^-1（或尿酸氮200mg·d^-1）。忌嘌呤饮食下为350mg·d^-1。尿酸在尿中以尿酸或尿酸盐形式存在，尿越呈碱性，则以尿酸盐的形式存在越多。后者的溶解度较前者大17倍。所以酸性尿易形成肾结石或沉积于肾髓质。

图25-5 嘌呤核苷酸的分解