27.5 肝功能衰竭与肝性脑病（肝昏迷）

　　在临床上出现黄疸、腹水、肾功能障碍、出血倾向、代谢紊乱等表明“肝功能衰竭”（以上简称“肝衰”）。急性或慢性肝衰，肝细胞无力清除血中毒性代谢物质，或由于侧枝循环形成，使肠内毒性分解产物未经肝脏解毒，直接进入体循环，毒害神经系统，引起一系列神经精神症状：早期发生性格改变、注意力不集中，定向障碍、扑翼样震颤、躁狂、木僵，直至深度昏迷。称为“肝性脑病”（或肝昏迷）。

　　27.5.1 病因及诱因

　　肝衰与肝性脑病的主要病因为肝硬变、原发性肝癌、重症病毒性和中毒性肝炎、长期的阻塞性黄疸、肝脓肿等疾病，以及门腔静脉分流术都可引起肝衰和肝性脑病。肝昏迷多在原发病的基础上，由某些诱因所引起。常见者如上消化道出血、体液损失（过度利尿、排放大量腹水）、病人对某些药物比较敏感（镇静剂、麻醉药、安眠药、止痛药等）、高蛋白饮食、低血钾、低血糖及电解制裁紊乱。此外，外科大手术、急性感染、尿毒症等，都可诱发肝性脑病或加速其发展。因此，避免或及时纠正这些因素对防止发病有一定作用（表27-6）。

表27-6 诱发肝性脑病的机理

　　27.5.2 发病的生化机理

　　肝性脑病的发病机理尚未完全阐明。早年有氨中毒学说，七十年代初Fischer提出假性神经递质学说，继而发展为氨基酸平衡失调学说。1975年Munro发现了高胰岛素血症、血浆氨基酸失衡与肝性脑病的关系。对上述假说作了补充。发病与某些物质的代谢紊乱、平衡失调也有一定关系。

　　（1）氨中毒正常情况下，体内氨不断产生，又不断被清除，血氨浓度不超过67μmol·L-1。当肝脏功能衰竭时体内产氨过多，肝清除能力下降，都可破坏血氨的相对稳定，使其浓度增高（超过117μmol·L-1，甚至高达587μmol·L-1）。游离状态的氨能透过细胞膜对中枢神经系统产生素性，诱肝性脑病。

　　体内的氨主要来源于胃肠道、肾脏和骨胳肌。

　　摄入的蛋白质、消化道积血以及胃肠道脱落细胞的分解产物氨基酸，部分经肠道细菌作用分解为氨，在肝内经鸟氨酸循环合成尿素而被消除。肝衰时肠道细菌丝紊乱，繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶和脲酶增多，使肠内产氨增多。但由于肝细胞严重损伤，其线粒体摄取氨的能力降低，同时ATP生成减少，储备不足，鸟氨酸循环缺乏能量供应，有关酶的活力降低，合成尿素的功能减弱或丧失，以致血氨升高。近年发现侧枝循环的形成，肠内产生的氨不经肝脏直接进入体循环，也是血氨升高的重要因素。

　　在生理pH的情况下氨和铵离子并存。绝大部分氨基氮是NH₄⁺，不跨越细胞膜。肝细胞严重损害时常合并低血钾性碱中毒，使细胞外液中NH₃-NH₄⁺平衡起变化，同时肾小管形成的氨亦难以排出，致使血氨浓度增加，弥散到细胞内，通过血脑屏障，产生毒害作用。

　　脑清除氨的机理之一是将氨先与α-酮戊二酸相结合，再与谷氨酸形成谷氨酰胺，其中消耗大量还原型圃酶I（NADH）和ATP。线粒体NADH储备减少，妨碍呼吸链中的递氢过程。ATP消耗过多而生成不足。而α-酮戊二酸是三羧循环的重要中间产物，与氨不断结合被消耗掉，脑组织得不到补充，三羧循环不能顺利进行。能量供应不足，不能维持中枢神经系统的兴奋活动。

　　另一方面神经递质发生改变。谷氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸及天门冬氨酸约占脑内氨基酸及其酰胺的75%。这些氨基酸的转化与脑的功能密切相关。谷氨酸与增高的血氨相结合而被消耗掉，其脱羧产物γ-氨基丁酸（简写为GABA是一种抑制性神经递质）的生成相应减少，由GABA转化为琥珀酸进入三羧循环亦减少，影响脑细胞代谢及供能。及至肝病晚期，氨对γ-氨基丁酸转氨酶的抑制，使原本减少的γ-氨基丁酸反而在脑内积蓄。由于氨阻碍，丙酮酸生成乙酰辅酶A与ATP不足，乙酰胆碱及其它兴奋性神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸都减少，而出现中枢神经系统机能障碍。

　　也有人认为氨能抑制细胞膜上Na+-K+-ATP酶，减少ATP生成，对神经原细胞膜产生直接毒性作用。肝性脑病所表现的临床症状与氨对中枢神经原的刺激有关。

　　但血氨增高并不能完全解释肝性脑病的发病相理。不少深度昏迷的肝病患者血氨却是正常的。氨中毒可能不是引起肝性脑病的唯一原因。

　　（2）假性神经递制裁的形成正常情况下蛋白质水解产物苯丙氨酸和酷氨酸（都是芳香族氨基酸，简写为AAA），经肠道细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酶胺，由门静脉吸收入肝，被肝中单胺氧化酶氧化分解。肝衰时苯乙胺与酷胺未经肝代谢而进入体循环，并透过血脑屏障进入脑组织为神经末梢所摄取。经过β-羟化酶催化，分别生成苯乙醇胺和胺，其化学结构与正常神经递质去甲肾上腺不经和多巴胺相近似（图27-1、27-2）被称为假性神经递质。它们排挤和取代了正常的神经递质，但其效能仅相当于后者的十分之一，不能完成神经传导功能。由于正常神经传导递质形成减少，或假性神经递质在神经末梢突触处积存，或由于上述两种因素同时起作用，使神经兴奋冲动受阻，传导发生障碍，从而引起神经系统功能紊乱，发生一系列神经精神症状，终于导致昏迷。

图27-1 正常神经递质与假性神经递质的化学构造

图27-2 肾上脉素与假性神经递质形成过程示意图

　　酪氨酸经肠道细菌作用除产生酪胺外，还可产生酚类如甲苯酚和苯酚。肝衰时未被代谢或经侧枝循环直接进入体循环而产生毒性作用。

　　（3）血浆氨基酸平衡失调肝功能不全病人血浆内假性神经递质增多，与血浆中氨基酸平衡失调有关。

　　除亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸（简写为BCAA）外，必需氨基酸的代谢主要或只能在肝中进行。由于肝功能不全或门腔侧枝循环形成，使血浆中芳香族氨基酸（AAA）的浓度明显增高。另一方面，由于胰岛素在肝中灭活减弱，流入体循环的高浓度胰岛素增强，骨胳肌对支链氨基酸的摄取和分解导致BCAA/AAA的比值由正常的3～3.5下降到0.6～1.2，反映肝实质细胞的损害。

　　肝组织坏死可释放出色氨酸，血浆白蛋白尝试下降及游离脂肪酸增多，也可使血浆中游离色氨酸增多，进入脑组织的量也增多。色氨酸是5-羟色胺的前身。高胰岛素血症可引起5-羟色胺合成增多、更新加速。色氨酸与支链氨基酸比值的改变，能反映肝性脑病的严重程度，对肝性脑病的发生及其严重性有重要意义。

　　芳香族氨基酸与支链氨基酸是由同一载体运转，通过血脑屏障时相玭竞争。过多的芳香话话基酸进入脑内（表27-7），使假性神经递质形成增多，抑制了正常神经递质的合成，干扰了神经细胞的正常功能。此外，肠道中蛋白质分解产生的色氨酸，在肠道细菌作用下生成毒性物质吲哚，正常情况下可在肝内解毒，但在肝功能不全时，无力解毒。高浓度的吲哚对脑细胞的呼吸有抑制作用。有人认为色氨酸在诱发肝性脑病中起着关键作用。

表27-7 健康人与肝病患者血浆中氨基酸含量

　　摘自Rosen H.M.等（1977）

　　*肝性脑病患者每日摄入蛋白质20g。

　　（4）短链脂肪酸与硫醇含量增高 含10个以内碳原子的短链脂肪酸如丁酸、戊酸、辛酸等，可来源于食物中脂肪的分解，也可由碳水化物或氨基酸经肠道细菌作用而形成。含硫氨基酸（包括蛋氨酸、胱氨酸、半胱氨酸）在肠内经脱氨基等一系列反应而生成硫醇，在肝内代谢解毒。肝功能衰竭时，不能从血中摄取短链脂肪酸加以利用，或由于从脂肪组织动用增多，而使务右短链脂肪酸增加。同时，硫醇亦未能在肝内解毒。它们对脑组织有毒性作用。与氨协同可以诱发肝性脑病。其发生机理有以下几种说法。