⒊胎儿性乙醇综合征胎儿性乙醇综合征是由于孕妇饮酒造成的胎儿异常，这是一种包含智能障碍的中枢神经系统的功能障碍，由出生前开始的发育障碍以及特有容貌和畸形为特征的综合征。FAS的动物模型表明其胎儿体重、大脑重量均较对照组为低，C-亮氨酸向脑核蛋白的掺入减少，脑内总RNA及tRNA减少。这表明FAS动物脑内蛋白质合成的抑制可解释人类FAS中智能发育延迟的现象。长期大量饮酒不仅危害人类的健康，还影响下一代的发育成长。

　　二、肝硬化的生化

　　肝硬化与病毒性肝炎、慢性酒精中毒、中毒性肝损伤有密切关系，在肝硬化的基础上有发生肝癌可能性。

　　肝硬化时可发生糖代谢异常，如肝糖原的减少，线粒体代谢障碍，使得乳酸、丙酮酸及α-酮戊二酸增多。脂类代谢中胆固醇酯的合成障碍，肝硬化晚期胆固醇的合成亦发生障碍。在蛋白质代谢方面，白蛋白、纤维蛋白原等的合成减少，氨基酸代谢及尿素合成异常，导致尿中出现氨基酸和血氨升高。

　　此外，肝硬化时肝的生物转化及对激素灭活的功能亦发生障碍。在肝硬化形成过程中，纤维组织形成是重要的形态变化。在缺氧和炎症刺激下，胶原纤维的合成增强。当发生肝硬化时，肝内的酸性粘多糖增加，特别是含有半乳糖胺的硫酸软膏素B显著增加，并与胶原纤维化有关，肝纤维化时增加的胶原以Ⅰ型及Ⅱ型胶原为主。

　　近十年来关于肝纤维化的研究有较大进展，发现许多与肝纤维化有关的因子，就细胞成分而言，枯否细胞（Kupffer cell，KC）、储脂细胞（fat-storing cell，FSC）在肝纤维化形成过程中都起着非常重要的作用，成纤维细胞与肝门静脉区的结缔组织形成有关。此外，胶原（特别是Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅳ型）、弹性蛋白以及细胞外基质（其中所含的结合蛋白质及粘多糖）和某些相关的酶（如金属蛋白酶、胶原酶、透明质酸酶），还有一些肝纤维化的活化因子（如白细胞介素Ⅰ、肿瘤坏死因子、转化生长因子-βTGF-β、干扰素、前列腺素2等）等都与肝纤维化有关。

　　肝纤维化时枯否细胞可分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质，并由此对肝细胞外基质的合成与降解起调控作用，从而在肝纤维化的发生发展中起着重要作用。曾认为储脂细胞的活化是肝纤维化的关键，储脂细胞产生胶原，细胞外基质中的糖蛋白-板层素（LN）及纤维连接蛋白（FN）等的能力使得它在肝损伤后组织修复及纤维化的发生中起重要作用。探讨这几种细胞对细胞外基质形成的影响，阐明胶原合成的调节机制，有助于阐明肝纤维化、肝硬化的生化机制。

　　三、肝昏迷的生化机制

　　肝昏迷又称肝性脑病，是由严重的肝病所致的中枢神经系统功能紊乱，出现一系列精神症状直至进入昏迷。肝昏迷是肝功能不全的重危合并症。引起肝昏迷的代谢因素极为复杂。表10-16列举肝昏迷时血液成分的变化，可以看出肝昏迷时的代谢异常是多方面的。

　　目前认为氨基酸的代谢障碍可能是肝昏迷发生的生物化学基础。下面从氨中毒、假神经递质及氨基酸不平衡三方面来叙述肝昏迷的生物化学机制。

表10-16　肝昏迷时血液成分变化所反映的代谢异常

　　㈠氨中毒与肝昏迷

　　40多年前即发现肝昏迷与氨代谢有密切关系，其依据是：①多数肝昏迷病人血氨增高，病情好转时血氨降低；②慢性肝病病人摄入高蛋白膳食或含铵药物，常诱发肝昏迷；③肝昏迷病人脑电图变化与血氨平行；④对门腔静脉吻合犬给以高蛋白可引起血氨升高及昏迷症状；⑤给猴注射醋酸铵，其血氨达200-400μg/dl时，显示与人的肝昏迷相似的症状；⑥上述病人及实验动物经过降血氨疗法病情常可好转。上述事实都表明氨中毒与肝昏迷有着密切关系。

　　关于氨中毒的机制，据认为是由于肝功能不全情况下，血氨的来源增多或去路减少，引起血氨升高，脑组织对氨毒性极为敏感，因而出现脑功能障碍而导致昏迷。正常血氨来自肠菌产氨（每日约4g）、肾泌氨、肌肉组织产氨等，而解除氨毒性的机制主要靠肝内的尿素合成。由于肝严重病变导致肝功能不全，清除氨的能力大为降低，加之门腔静脉短路，使由肠管回血液的氨不经肝解毒而直接进入体循环，造成高氨血症与肝昏迷。饮食蛋白过多、消化道出血、摄入铵盐、放腹水以及应用利尿剂等均可引起血氨的升高或氨毒性增加，从而能诱发肝昏迷。

　　氨对脑组织的毒性作用在于氨主要是干扰了脑的能量代谢，使高能磷酸化合物（ATP等）浓度降低。氨对脑细胞代谢的干扰有下述几方面：①氨能抑制丙酮酸脱氢酶的活性，影响乙酰辅酶A的生成，既干扰了三羧酸循环的起始步骤，又影响了神经递质乙酰胆碱的生成；②氨中毒时，脑内以形成谷氨酰胺的方式解毒，从而消耗了较多的NADH（α-酮戊二酸经还原性氨基化而生成谷氨酸），影响线粒体氧化磷酸化的正常进行，妨碍ATP生成；③大量氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，可使三羧酸循环中的α-酮戊二酸耗竭，妨碍了供能物质在脑细胞中能量的释放与转换。由于α-酮戊二酸及草酰乙酸难于通过血脑屏障，脑内转氨酶活性低，难于使α-酮戊二酸等得到补充，因此氨中毒使脑细胞三羧酸循环发生障碍，ATP的生成减少；④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺时增加ATP消耗；⑤氨能激活神经细胞膜上的Na⁺、K⁺-ATP酶，并和K⁺有竞争作用，影响离子分布和神经传导的正常进行。

　　应当指出，氨中毒现象并不能解释所有肝昏迷的发生，有些病例血氨并不高，降血氨疗法亦不一定有效，尚须探讨其他机制。

　　㈡假神经递质学说

　　在肠管内，一部分氨基酸经肠菌的氨基酸脱羧酶作用而形成胺类，如苯丙氨酸及酪氨酸脱羧形成苯乙胺及酪胺，正常情况下可被肝内单胺氧化酶分解而清除。肝功能不全时，由于肝内单胺氧化酶活性降低或门体侧支循环的形成，于是芳香胺类直接经体循环入脑，经脑内非特异羟化酶作用，于是苯乙胺羟化而生成苯乙醇胺，酪胺经羟化而生成鱆胺（β-羟酪胺）由于苯乙醇胺及鱆胺与儿茶酚胺递质（多巴胺、去甲肾上腺素）结构相似，又不能正常地传递冲动，故称假神经递质。

　　假神经递质被释放后引起神经系统某些部位（如脑干网状结构上行激动系统）功能发生障碍，使大脑发生深度抑制而昏迷。黑质、纹状体通路中的多巴胺被假递质取代后，使乙酰胆碱的作用占优势，因而出现扑翼样振颤，当然，假递质学说也不能解释全部肝昏迷的发生机制（图10-3）。

　　㈢氨基酸不平衡与肝昏迷

　　近20年来关于肝昏迷时氨基酸代谢异常的资料表明：在严重肝功能损伤和有门腔静脉短路的条件下，由于种种原因引起体内氨基酸代谢异常。最突出的表现是血中支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）浓度明显降低，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）明显增高，从而引起脑功能障碍。

　　由于芳香族氨基酸主要在肝内分解，当肝功能不全时，芳香族氨基酸在肝内代谢发生障碍，因而在血中的浓度增高；支链氨基酸主要在肌肉组织中代谢，由于肝功能不全时胰岛素的灭活发生障碍，在高水平的胰岛素的作用下，支链氨基酸大量进入肌肉组织被分解，因此血浆中的支链氨基酸的浓度降低。

　　芳香族氨基酸进入脑组织，可引起假神经递质的产生增多，色氨酸可使5-羟色胺的生成增

图10-3　假递质学说

　　多，后者为抑制性神经递质，使中枢进入抑制状态。而支链氨基酸的降低使得血脑屏障上芳香族氨基酸占了优势，缺少了竞争载体的对象，于是大量进入脑内，上述氨基酸代谢的不平衡引起严重的后果。上述三种学说可能解释不同情况下肝昏迷发病机制的主要方面。

　　肝昏迷（肝功能不全）的检验所见可有：①血清胆红素可呈显著的高值（能达40mg/dl），说明有胆汁排泄障碍；②血清白蛋白减低，表明其蛋白合成能力低；③低胆固醇血症，亦是合成能力降低所致；④AST及ALP由高值转为低值，见于大量肝细胞坏死的情况；⑤BUN呈低值，表示肝合成尿素功能低下；⑥血糖降低，由于肝糖原储备减少；⑦凝血酶原时间延长是由于肝中凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成减低；⑧血浆纤维蛋白原呈低值，在肝内合成减低；⑨血氨增高是尿素合成降低所致；⑩血液pH增高，PCO₂降低（呼吸性碱中毒）是因脑水肿引起的换气过度所致。

　　四、胆石症的生物化学

　　胆石症的主要组成成分有胆固醇、胆红素、钙及其他无机元素、胆汁酸、结石基质（硫酸化糖蛋白及糖蛋白）等。按胆石的主要成分及形成机制的不同，可将胆石分为胆固醇系结石、胆红素结石及其他胆石三大类，仅将前两大类胆石的形成机制略作介绍。

　　㈠胆固醇系结石的形成机制

　　胆固醇系胆石病人的胆汁可有下述异常：

　　⒈胆汁中胆固醇含量增高含有过饱和胆固醇的胆汁是胆固醇沉淀的先决条件。胆汁中胆固醇的需要量和胆汁酸盐及卵磷脂的含量保持一定的比例。如果胆固醇含量过高或胆汁酸盐及卵磷脂的含量降低，破坏了它们之间的正常比例，就形成了“致石性胆汁”。有报告指出：胆固醇系胆石病人肝内的HMGCoA还原酶（胆固醇合成的限速酶）活性增加，而7α-羟化酶（胆汁酸合成的限速酶）活性降低，即胆固醇的合成增加，胆固醇向胆汁酸的转化减少，这是形成胆固醇过饱和胆汁的代谢原因。