? 一、mGlu受体概述
代谢型谷氨酸受体（mGlu receptors）是一个由8种单链多肽受体组成的家族，通过偶联G蛋白发挥功能。与其他G蛋白偶联受体（GPCR）一样，mGlu受体具有7次跨膜结构域（7-TMR）、胞外N末端和胞内C末端。
独特之处：
-
mGlu受体比肾上腺素能类型的GPCR大得多
-
配体结合域位于N末端，而非由7-TMR区域聚类形成的口袋
分类与分组
基于序列相似性、信号转导系统和药理学特性，mGlu受体分为三组：
| 分组 | 受体亚型 | G蛋白偶联 | 主要功能 |
|---|---|---|---|
| Group I | mGlu1, mGlu5 | Gq/11 → PLC ↑ | 增强IP3/DAG，促进钙释放 |
| Group II | mGlu2, mGlu3 | Gi/o | 抑制腺苷酸环化酶，cAMP ↓ |
| Group III | mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8 | Gi/o | 抑制腺苷酸环化酶，cAMP ↓ |
? 二、mGlu受体激动剂（Agonists）
1. Group I 选择性激动剂
| 化合物 | 靶点 | EC50 (µM) | 特点 |
|---|---|---|---|
| (S)-3,5-DHPG | mGlu1, mGlu5 | ~2-6 µM | 最常用的Group I激动剂，对mGlu3也有微弱活性 |
| (RS)-CHPG | mGlu5 | 750 µM | 首个mGlu5选择性激动剂（布里斯托合成），亲和力低 |
| Z-CBQA | mGlu5 | 11 µM | 新合成化合物，亲和力比CHPG高70倍 |
EC50数据对比：
| 受体 | (S)-3,5-DHPG | (RS)-CHPG | Z-CBQA |
|---|---|---|---|
| mGlu1 | 6 µM | >10,000 µM | >100 µM |
| mGlu5 | 2 µM | 750 µM | 11 µM |
| mGlu2 | >1000 µM | — | >100 µM |
| mGlu3 | 106 µM | — | — |
| mGlu4/7/8 | >1000 µM | — | >100 µM |
2. Group II 选择性激动剂
| 化合物 | 靶点 | EC50 (µM) | 特点 |
|---|---|---|---|
| LY354740 | mGlu2 > mGlu3 | 0.005-0.04 µM | 最有效，纳摩尔级亲和力 |
| (2R,4R)-APDC | Group II | 0.4 µM | 选择性最高（275倍），研究Group II的最佳工具 |
| DCG-IV | Group II | 0.2-0.3 µM | 广泛使用，但复杂：是Group I/III拮抗剂，也是NMDA激动剂 |
⚠️ 历史注记：早期化合物如(1S,3S)-ACPD和L-CCG-I因对其他亚型有明显激动作用，现已较少使用。
3. Group III 选择性激动剂
| 化合物 | 靶点 | EC50 (µM) | 特点 |
|---|---|---|---|
| L-AP4 | mGlu4/6/8 | 0.06-0.9 µM | 最广泛使用，1980年代即用于证明突触前谷氨酸受体 |
| L-SOP | Group III | 0.3-1.0 µM | 与L-AP4结构相关 |
| (RS)-PPG | mGlu8 > mGlu4/6 | 0.2-5.2 µM | 对mGlu8有~20倍选择性 |
| (S)-3,4-DCPG | mGlu8 | 0.031 µM | 最新、最有效，>280倍选择性，将成为mGlu8研究首选 |
mGlu6特异性：(S)-HomoAMPA 选择性激活mGlu6，对Group I/II无活性。
?️ 三、mGlu受体拮抗剂（Antagonists）
1. 广谱拮抗剂
| 化合物 | 特点 | IC50 (µM) |
|---|---|---|
| (S)-MCPG | 最常用，布里斯托开发，Group I/II竞争性拮抗剂 | mGlu1: 50-500; mGlu2: 50-150 |
| LY341495 | 极强Group II拮抗剂（纳摩尔级），但作用于所有亚型 | mGlu2: 0.021; mGlu3: 0.014 |
| LY344545 | LY341495差向异构体，mGlu5选择性拮抗剂 | mGlu5: 5.5; mGlu2: 9.5 |
⚠️ 重要现象：部分拮抗剂表现出激动剂依赖性拮抗（agonist-dependent antagonism），即拮抗效力取决于所用的激动剂。这在Group I中尤为明显。
2. Group I 选择性拮抗剂
| 化合物 | 靶点 | IC50 (µM) | 特点 |
|---|---|---|---|
| (S)-4-CPG | mGlu1 > mGlu5 | 50-160 | 广泛使用，但Group II有弱激动作用 |
| LY367385 (4C2MCPG) | mGlu1 | 8-12 | mGlu1首选竞争性拮抗剂，高选择性 |
| CPCCOEt | mGlu1 | 7-23 | 非竞争性，选择性高 |
| MPEP | mGlu5 | 0.032 µM | 高效mGlu5非竞争性拮抗剂，广泛使用 |
3. Group II 选择性拮抗剂
| 化合物 | IC50 (µM) | 特点 |
|---|---|---|
| LY341495 | mGlu2: 0.021 | 最有效，已开发放射性配体 |
| ADED | mGlu2: 18; mGlu3: 6.1 | 对Group I/III无活性 |
| EGlu | mGlu2: 94 | 乙基取代L-谷氨酸类似物 |
4. Group III 选择性拮抗剂
| 化合物 | IC50 (µM) | 特点 |
|---|---|---|
| MAP4 | mGlu4: 36-190 | L-AP4的α-甲基衍生物，可能对mGlu4/6有激动作用 |
| MSOP | mGlu4: 19; mGlu2: 7 | L-SOP衍生物，有Group II激动活性 |
| MPPG | mGlu4: 54-110 | (S)-MCPG类似物，选择性和效力更高 |
| CPPG | mGlu4: 12 (Kd) | Group III拮抗剂，数据有限 |
? 四、快速参考：常用工具化合物推荐
| 研究目的 | 推荐激动剂 | 推荐拮抗剂 |
|---|---|---|
| 激活Group I | (S)-3,5-DHPG | — |
| 阻断mGlu1 | — | LY367385 或 CPCCOEt |
| 阻断mGlu5 | — | MPEP |
| 激活Group II | (2R,4R)-APDC | — |
| 阻断Group II | — | LY341495 |
| 激活Group III | L-AP4 (非选择性) 或 (S)-3,4-DCPG (mGlu8) | — |
| 阻断Group III | — | MAP4 或 MSOP |
? 五、2025年研究进展补充
自2002年以来，mGlu受体药理学经历了长足发展：
近年重要进展
| 研究方向 | 进展 |
|---|---|
| 正向别构调节剂(PAMs) | 开发了mGlu1/5的PAMs，避免直接激动剂的内源性谷氨酸干扰 |
| 负向别构调节剂(NAMs) | mGlu5 NAMs（如Mavoglurant）进入临床（脆性X综合征、帕金森病LID） |
| mGlu2/3 | LY354740（Pomaglumetad）曾进入精神分裂症III期临床 |
| mGlu7 | 首个选择性激动剂LSP2-9166和拮抗剂XAP044已报道 |
| mGlu4 | PAMs（如ADX88178）在帕金森病模型中显示疗效 |
| 结构生物学 | 多个mGlu受体全长结构已解析（包括同源二聚体、与G蛋白复合物） |
临床转化关注点
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mGlu5：精神疾病、成瘾、疼痛
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mGlu2/3：精神分裂症、焦虑
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mGlu4/7/8：神经退行性疾病（帕金森、亨廷顿）
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mGlu1：疼痛、焦虑
? 六、经典文献
| 文献 | 内容 |
|---|---|
| Schoepp, Jane & Monn (1999) | mGlu受体药理学全面综述 |
| Neuropharmacology 38: 1431-1476 | [Medline链接] |