神经星形瘤是最常见的脑致命肿瘤，许多神经星形瘤最初是“低级别”，然后，肿瘤突然地变得具有低性、致命性和“高级别”的。针对这种的新研究的转变提供了解释。

在发表在《自然癌症》上的一项研究中，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所、Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员调查了这些肿瘤的演变，其中许多已知的是由异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变引发的。

团队发现，随着时间的推移，这些最初生长缓慢的肿瘤会获得新的、驱动力癌症科学家们还观察到，肿瘤中细胞的组成发生了变化，进一步使神经细胞瘤转变为快速生长模式。

他们的结果强调了早期检测和治疗的重要性，例如使用 vorasidenib，它抑制 IDH，最近被 FDA 批准用于低级别神经星形瘤。该研究还指出了延长患者生命的可能新策略，包括免疫治疗。

“我们做这项研究是因为我们想知道：IDH 突变如何导致肿瘤快速生长？为什么他们最终会杀死病人？”该研究的资深作者布拉德·伯恩斯坦（Brad Bernstein）说，他是布罗德研究所的成员，也是布罗德基因观测站的主任。

“我们发现IDH突变就像一颗颗答作响的定时炸弹，它让脑肿瘤细胞在获得更危险的突变时缓慢生长并抑制免疫系统。一旦出现这些突变，肿瘤生长就会快速而迅速地生长”致命。

Bernstein还是Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系主任、哈佛医学院细胞生物学和病理学教授，并担任Richard和Nancy Lubin家族主席。

不可避免的进步

神经星细胞起源于神经星细胞，神经星细胞保护和支持健康的神经系统。很大一部分神经胶质瘤病例是由IDH突变引起的。

“在20多岁或30多岁被诊断出死亡，其中一名肿瘤患者通常在40多岁或50岁出头时死亡，”该研究的共同第一作者 L. Nicolas “Nick” Gonzalez Castro 说，他是布罗德的博士后学者、达纳法伯癌症研究所、布莱根妇女医院和马萨诸塞州总医院的神经肿瘤学家。“因此，非常需要更好地了解这些肿瘤。”

在 IDH 驱动的神经胶质瘤中，突变的 IDH 酶会促进细胞 DNA 上甲基基团的增加。这些化学变化会改变基因的表达，而不会改变底层的 DNA 序列。先前的研究表明，这些表观遗传变化可以改变特定癌症基因的活性，而新的研究也揭示了这些变化的细节。

改变驱动力，转变身份

研究人员通过比较早期低级别和晚期高级别肿瘤的遗传和表观遗传特征，探索了肿瘤的进展。为了进行分析，他们使用了 30 个胶质瘤肿瘤样本以及“癌症基因组图谱”和“胶质瘤纵向分析联盟”中代表的更大肿瘤组的数据。

研究小组发现，随着胶质瘤从早期发展到晚期，它们的 DNA 会发生新的致癌突变，同时随着癌细胞的增殖而失去过多的甲基化。

“肿瘤始于表观遗传驱动因素，然后转换为遗传驱动因素，”这项研究的共同第一作者吴静懿 （Jingyi Wu） 说道。吴静懿在布罗德癌症中心和丹娜法伯癌症研究所从事这项研究，不久将加入贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院的教职员工行列。

研究人员补充说，其他最初生长缓慢的癌症也可能存在类似的机制，这些癌症也是由过度甲基化引起的，然后变得致命，例如结肠癌。

他们的分析还揭示了肿瘤细胞身份的转变。早期肿瘤中的大多数细胞与专门产生神经胶质细胞的细胞相似。然而，晚期肿瘤中则以看起来更原始的神经祖细胞 （NPC） 的癌细胞为主。

“我们知道，在正常的大脑发育中，NPC 的增殖性更强，”Wu 细胞说。“肿瘤高水平神经星形瘤中的 NPC 样也是如此。”

改进治疗

此外，研究人员发现了这种过度甲基化的新影响。他们确定观察遗传变化会抑制免疫系统的抗肿瘤干扰素反应，并建议用甲基化减少化合物治疗可能会恢复它。

研究人员表示，这些发现表明，低水平 IDH 神经星形瘤患者可能会从免疫疗法中受益，免疫疗法旨在预防癌症免疫系统目前已开展临床试验，以测试IDH抑制和免疫治疗。

这些发现还可能有助于解释为什么降低甲基化（这是新的 IDH 激酶 vorasidenib 的作用）仅在疾病早期活化。在疾病晚期，药物未抑制的其他遗传驱动因素取代。

更重要的是，通过确定肿瘤由低水平转变为高级其他原因，该研究为未来的药物开发找到了重点。“在所有阶段，在所有年级，这就是我们应该瞄准的目标，”冈萨雷斯·卡斯特罗说。