基因突变与精神分裂症相关，改变大脑功能

摘要

研究人员在两名精神分裂症患者中发现了一种罕见的基因突变，该突变增加了小鼠的精神分裂症相关行为。这种突变导致甘氨酸脱羧酶（GLDC）水平升高，该酶降解甘氨酸，从而减少了NMDA受体的激活。

携带额外GLDC基因拷贝的小鼠表现出类似精神分裂症的行为，证实了该基因在精神分裂症中的作用。高级脑分析显示，特定脑区中可用的甘氨酸显著减少，破坏了神经信号传递。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员及其在马萨诸塞州和德国的同事报告称，在两名精神分裂症患者中发现的一种基因突变也在携带相同突变的小鼠中增加了精神分裂症相关行为。这是罕见的直接基因与精神病关联的发现。

该突变增加了甘氨酸脱羧酶（GLDC）的水平，这种酶负责调节大脑中的甘氨酸。甘氨酸激活谷氨酸神经递质的受体，称为NMDA受体。

“精神分裂症的遗传学非常复杂，很少能在患者中发现的突变直接与疾病联系起来，”研究负责人、伊利诺伊大学比较生物科学教授Uwe Rudolph说。

“精神分裂症尚未通过任何实验室测试或影像学诊断；它仍然是根据症状进行的临床诊断。希望这些罕见的突变能够引导我们找到重要的生化和生理途径进行研究。”

研究开始时，马萨诸塞州贝尔蒙特的麦克莱恩医院在两名精神分裂症患者中发现了一种基因突变。他们有一段包含GLDC基因的DNA片段的多拷贝。麦克莱恩团队在研究这些患者时联系了Rudolph的实验室，以创建携带相同突变的小鼠品系。

携带与人类患者相似突变的小鼠也表现出与精神分裂症相关的行为。

为了进一步缩小基因关联，研究人员接下来开发了仅包含患者中重复的较大染色体片段中少数基因的小鼠品系，然后是一个单一基因：GLDC。

“我们发现，仅GLDC基因的额外拷贝就足以引发我们观察到的类似精神分裂症的行为，”Rudolph说。

为了理解为什么GLDC基因的额外拷贝会单独导致行为症状，研究人员仔细观察了小鼠大脑中发生的情况，特别是甘氨酸水平和NMDA受体的功能。

“我们假设GLDC的额外拷贝会导致大脑中甘氨酸水平降低，因为它会降解甘氨酸。然后就没有足够的甘氨酸来帮助激活NMDA受体，”论文的第一作者、伊利诺伊大学博士后研究员Maltesh Kambali说。

然而，当研究人员测量小鼠大脑中的甘氨酸水平时，携带额外GLDC的小鼠与健康小鼠之间似乎没有显著差异。因此，Rudolph的团队转向德国的同事，他们开发了追踪大脑中甘氨酸的复杂方法。

德国团队发现，虽然整个大脑中的甘氨酸总量相似，但在携带多个GLDC拷贝的小鼠的海马体亚区中，神经细胞外可用以帮助激活NMDA受体的甘氨酸量显著减少。

为了了解为什么大脑的这个区域受到如此大的影响，Rudolph的团队随后与哈佛医学院的研究人员合作，对受影响的大脑亚区——齿状回——进行了功能研究。

他们发现神经突触的活动减少，突触是在神经元之间发送信号的活跃连接点。他们还发现了长时程增强（LTP）的差异，这是学习过程中突触活动的持续增强。

“我们看到甘氨酸测量和长时程增强测量在齿状回区域显示出趋同的变化，但在海马体的其他区域没有。这很有趣，因为有一种理论将精神病的发展与齿状回的活动联系起来。因此，我们的发现与该理论相符，”Kambali说。

伊利诺伊团队随后对携带额外GLDC拷贝的小鼠的齿状回进行了生化分析。他们发现，一些先前与精神分裂症相关的途径活动减少，表明GLDC的增加和甘氨酸的减少确实足以抑制NMDA受体的功能，并与他们观察到的精神分裂症症状有关。

研究人员在《分子精神病学》杂志上发表了他们的发现。

“这项研究在多个层面上展示了GLDC如何作为NMDA受体的新型调节剂，”Rudolph说。

“NMDA受体功能障碍已被证明在精神分裂症的病理生理学中很重要。然而，这一发现也与疾病无关，因为NMDA受体对许多大脑功能至关重要，包括学习和记忆。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院、麦克莱恩医院的Shervert Frazier研究所、哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所的Stanley精神病研究中心以及哈佛脑科学倡议双相情感障碍种子基金的支持。

(责任编辑：泉水)