摘要

最新研究表明，锂盐——一种广泛用于治疗双相情感障碍的药物——可能对自闭症谱系障碍（ASD）也有治疗作用。研究发现，锂盐能够恢复携带Dyrk1a基因突变（已知的ASD风险因素）小鼠的脑功能并减轻行为症状。在幼年期给予锂盐治疗后，小鼠的脑容量恢复正常，神经连接得到改善，焦虑和社交缺陷也有所缓解，且这些效果持续到成年期。这一突破性发现揭示了锂盐通过作用于突触功能关键分子Kalirin-7，可能解决ASD的核心机制。研究结果强调了早期干预和针对性治疗的重要性。

关键发现

1. 基因靶点：锂盐的作用通过Kalirin-7介导，针对与ASD相关的Dyrk1a突变。

2. 长期效果：幼年期短期锂盐治疗可改善脑功能和行为，效果持续至成年。

3. 治疗潜力：锂盐有望成为治疗ASD核心症状的有效药物。

研究背景

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，全球约2.8%的人口受其影响，表现为社交障碍、重复行为、智力挑战和焦虑等症状。ASD不仅对患者本人造成沉重负担，还对其家庭和社会产生深远影响，因此开发新的治疗方法至关重要。

Dyrk1a基因突变是ASD的重要风险因素之一，会导致Dyrk1a综合征，患者常表现为自闭症、小头畸形、语言障碍、社交障碍和焦虑等症状。携带Dyrk1a I48K截短突变的小鼠模型也表现出类似症状。

研究方法

研究团队通过基因编辑技术生成完全缺失Dyrk1a表达的小鼠模型，尽管这种突变通常会导致胚胎死亡，但通过调整小鼠的遗传背景，研究人员成功获得了存活个体。随后，他们发现Dyrk1a表达水平影响了mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路的磷酸化水平。

基于这一发现，研究人员选择锂盐作为潜在治疗药物，并在幼年期对Dyrk1a突变小鼠进行锂盐治疗。

研究结果

1. 脑容量恢复：锂盐治疗使小鼠的脑容量恢复正常。

2. 神经元功能改善：锂盐恢复了兴奋性神经元的结构和功能。

3. 行为改善：小鼠的焦虑和社交互动行为显著改善。

4. 长期效果：短期锂盐治疗的效果持续至成年期，表明锂盐可能通过促进大脑结构和功能的恢复带来长期益处。

通过先进的质谱分析，研究人员筛选出锂盐在Dyrk1a突变小鼠中挽救的蛋白质及其磷酸化水平，发现锂盐的治疗作用部分通过作用于Kalirin-7实现。Kalirin-7是突触结构和功能的关键分子，锂盐通过调节这一分子帮助恢复大脑信号网络的平衡。

研究意义

1. 治疗突破：锂盐作为一种广泛使用的药物，可能成为ASD的有效治疗方法。

2. 早期干预的重要性：研究强调了在关键发育窗口期进行早期干预的重要性。

3. 未来研究方向：研究结果为开发针对ASD核心症状的靶向治疗提供了新思路。

专家观点

• Dr. Roh Junyeop（研究高级研究员、共同第一作者）：“Dyrk1a突变会破坏神经连接，就像城市中的交通堵塞或路障。锂盐帮助清除这些堵塞，恢复神经元之间的顺畅通信。”

• Kim Eunjoon教授（研究负责人）：“我们的研究表明，锂盐不仅可用于治疗双相情感障碍，还可能成为ASD的治疗药物。其效果在治疗结束后仍持续存在，这凸显了在关键发育期进行早期干预的重要性。”

结论

这项研究为ASD的治疗开辟了新途径，并强调了早期诊断和干预的关键作用。研究结果为受ASD影响的家庭和个人带来了希望，表明未来可能通过靶向治疗减轻这一复杂疾病的负担。

研究来源

• 研究机构：韩国基础科学研究院（IBS）

• 研究团队：Kim Eunjoon教授领导的突触脑功能障碍研究中心

• 发表期刊：《Molecular Psychiatry》

• 发表日期：2023年12月5日

展望

研究团队计划进一步探索锂盐在其他ASD相关基因突变中的作用，并扩大研究范围，以验证其在更多动物模型和人类患者中的治疗效果。这一突破性发现为ASD治疗领域带来了新的希望，也为未来开发更精准的神经发育障碍治疗方法奠定了基础。