摘要
最新研究发现，细胞中线粒体的回收过程（称为线粒体自噬，mitophagy）在哺乳动物大脑中随年龄增长呈现动态变化。在记忆相关细胞中，线粒体自噬在中年时增加，但在老年时急剧下降；而在运动相关脑细胞中，线粒体自噬则随年龄增长而增加。研究还指出，衰老的溶酶体酸性减弱，这一现象与阿尔茨海默病模型中的变化相似。这些发现挑战了线粒体自噬随年龄普遍下降的假设，并将中年定位为干预神经退行性疾病的关键时期。

关键发现

• 线粒体自噬的动态变化因脑区和细胞类型而异。

• 衰老的溶酶体酸性减弱，将正常衰老与阿尔茨海默病样变化联系起来。

• 中年是维持大脑健康功能的关键时期。

• 来源：赫尔辛基大学

线粒体自噬：大脑健康的“回收系统”

线粒体是细胞的“能量工厂”，在维持细胞健康中起着至关重要的作用。当线粒体受损时，它们会通过一种称为线粒体自噬的回收过程被清除。这一过程对长寿命细胞（尤其是脑细胞）的功能至关重要。线粒体自噬功能受损与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病密切相关，因此成为药物研发和治疗创新的重点领域。

赫尔辛基大学McWilliams实验室的最新研究由博士生Anna Rappe主导，揭示了线粒体自噬在不同脑细胞类型中随年龄变化的复杂模式。例如，在小鼠的运动相关脑区中，线粒体自噬水平随年龄增长而增加；而在记忆相关脑细胞中，线粒体自噬水平在中年时上升，但在老年时急剧下降。这些发现将中年定位为大脑健康衰老的关键转折点，并为维持哺乳动物大脑功能的分子机制提供了新见解。

溶酶体酸性减弱：衰老与疾病的共同特征

研究的另一个重要发现是，部分溶酶体（负责分解细胞废物的结构）在衰老过程中酸性减弱。这一现象与阿尔茨海默病模型中的变化相似，表明正常衰老过程中的某些变化可能在神经退行性疾病的发展中被进一步加剧。

这些结果挑战了以往认为线粒体自噬随年龄普遍下降的观点，表明在寿命较长的哺乳动物中，这一回收过程更加动态和复杂。此前的研究通常使用酵母和蠕虫等短寿命模型，认为线粒体自噬水平随寿命下降是衰老的标志。然而，由于脑组织的复杂性和传统研究方法的局限性，研究哺乳动物大脑中的这一过程一直充满挑战。

中年：大脑健康的关键时期

McWilliams实验室利用小鼠遗传学、光生物学、神经科学和先进成像技术，追踪了不同脑细胞类型中线粒体自噬的随时间变化。研究结果强调了在研究长寿命物种大脑衰老时开发新视角的重要性，并将中年定位为维持大脑功能的关键时期。

该研究的负责人、副教授Thomas McWilliams表示：“在短寿命物种中，线粒体自噬确实会下降。尽管我们共享重要的基因和机制，但长寿命哺乳动物的组织在进化中面临不同的压力，需要应对不同的挑战。我们的研究表明，线粒体自噬在衰老的小鼠大脑中高度动态，并表明中年是哺乳动物大脑健康的关键时期。”

他还指出，尽管该领域在理解神经退行性疾病方面取得了进展，但当前疗法的高失败率凸显了新方法的必要性。“我们还有很多工作要做，但这些新发现重塑了我们对大脑衰老的理解，让我们感到兴奋。我们与临床合作伙伴一起，致力于将这项研究推向更以人类为中心的应用。我们希望当前的研究结果能为公司和转化研究人员提供有价值的路线图，以加速脑疾病新疗法的开发。”

研究意义与未来方向

这项研究发表在《EMBO Journal》上，并获得了国际认可。Anna Rappe在多个会议上获奖，包括2024年北欧自噬学会会议（EMBO Journal最佳海报奖）、2024年芬兰解剖学研讨会（联合最佳奖）以及2022年FENS论坛（欧洲最大的神经科学会议）的最佳海报奖。

今年早些时候，McWilliams从Jane and Aatos Erkko基金会获得了112万欧元的资助，用于进一步研究人类特异性的自噬机制。这项研究由赫尔辛基大学的Thomas McWilliams副教授及其团队主导，并得到了HiLIFE电子显微镜单元的Helena Vihinen博士和Eija Jokitalo博士以及FIMM HCA单元的Antti Hassinen博士的重要合作贡献。

关于这项衰老与神经科学研究

• 作者：Pia Purra

• 来源：赫尔辛基大学

• 联系人：Pia Purra – 赫尔辛基大学

• 原始研究：开放获取。“Longitudinal autophagy profiling of the mammalian brain reveals sustained mitophagy throughout healthy aging” by Anna Rappe et al. EMBO Journal