抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症等精神疾病，根源可能不在于“神经递质失衡”，而在于脑细胞的能量工厂——线粒体出现功能障碍。 哈佛医学院McLean医院神经精神研究项目主任Bruce M. Cohen博士在 Genomic Psychiatry 的访谈中，系统阐述了他近50年的研究：通过诱导多能干细胞（iPSC） 技术从患者皮肤细胞培育出神经元，发现这些神经元在分化前就存在内在的能量代谢缺陷——线粒体功能异常、能量产出下降、神经元间通信受损。这些异常甚至在症状出现前就已存在，提示精神疾病可能是细胞层面的代谢性疾病。这一发现推动了从“化学失衡”到“细胞能量”的范式转移，并催生了一种基于症状维度（而非“精神分裂症”等传统分类标签）的新诊断模型，有望实现更精准的早期干预与治疗。

精神疾病病因的“百年谜题”

长期以来，精神疾病的神经生物学解释被“单胺假说”主导——即抑郁症源于5-羟色胺等神经递质不足，精神分裂症源于多巴胺功能亢进。然而，这一模型存在显著局限：

• 并非所有患者对调节神经递质的药物（如SSRI、抗精神病药）有效；

• 药物起效滞后于神经递质水平变化；

• 难以解释疾病的复杂性、异质性与遗传风险。

iPSC技术：在培养皿中“重演”精神疾病

Cohen团队采用诱导多能干细胞（iPSC） 技术——从精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病患者的皮肤细胞或血细胞中重编程为干细胞，再定向分化为神经元。这一“在培养皿中模拟疾病”的方法揭示：

• 患者来源的神经元在分化前就表现出线粒体形态异常、呼吸链复合物活性降低、ATP产出减少；

• 神经元之间突触连接减少、电活动紊乱；

• 这些代谢缺陷可被细胞能量支持剂（如抗氧化剂、线粒体营养素）部分纠正。

“大脑比任何其他器官都更依赖于精确的能量生成与细胞间通信，”Cohen强调，“稳定这些基本过程可能有助于预防或减轻高危个体的精神症状。”

从“化学失衡”到“细胞能量”：范式转移

新模型的核心观点：

• 精神疾病的根本缺陷在于神经元能量代谢——线粒体功能障碍、氧化应激、钙稳态失调；

• 神经递质异常是下游表现，而非根本原因；

• 治疗应聚焦于修复细胞能量系统，而非仅仅调整神经递质水平。

这一视角将精神疾病与代谢性疾病（如糖尿病、线粒体病）拉近了距离，也为跨疾病治疗（如代谢增强剂、抗氧化剂）提供了理论依据。

诊断革命：从“类别”到“维度”

Cohen批评当前的精神障碍诊断与统计手册（DSM） 分类系统（如“精神分裂症”“双相障碍”）过于僵化，未能反映疾病的生物学实质。他主张：

• 废弃传统类别标签（如“精神分裂症”），改用基于症状维度的描述（如“幻觉-妄想维度”“情感维度”“认知维度”）；

• 这一维度模型更贴合临床实际（患者常混合多类症状），有利于形成更均质的研究队列；

• 减少病耻感，避免将患者简化为“诊断标签”。

“术语‘精神分裂症’应被科学上准确的替代名称取代，”Cohen建议，“这既能减少污名，又能更好捕捉疾病的复杂性。”

预防与早期干预

由于精神分裂症等疾病通常在青春期后才显现，而阿尔茨海默病在老年发病，Cohen认为存在预防窗口——在症状出现前识别细胞能量缺陷，并通过干预（如生活方式调整、营养支持、靶向药物）延缓或阻止疾病发生。

未来方向

• 跨学科整合：结合基因组学、脑影像、细胞模型，构建精神疾病的多层次“生物学图谱”；

• 新药研发：开发靶向线粒体、氧化应激、能量代谢的化合物，用于治疗对现有药物无效的患者；

• 全球合作：推动开放获取、低成本的iPSC与基因组资源，使低收入国家也能参与精神疾病研究。

参考信息
Reference: “Bruce M. Cohen: An eclectic life and a multidisciplinary approach to the complex determinants and diverse presentations of psychiatric disorders” by Bruce M. Cohen, 14 October 2025, Genomic Psychiatry.
DOI: 10.61373/gp025k.0104