神经-内分泌-免疫调节网络与疾病

    关键词：神经内分泌；免疫学；神经免疫调节

    中国病理生理杂志000826 [中图分类号] R392.6 [文献标识码] A

    [文章编号] 1000-4718(2000)08-0761-03

    Neuroendocrine-immunoregulatory network and diseases

    SUN Wei, LU Da-xiang

    (Department of Pathophysiology,Medical College of Jinan University, Guangzhou 510632,China)

    [A Review] The neuroendocrine-immunoregulatory network is fundamental to the maintenance of homeostasis. In this article, the authors present an overview of the role of neuroimmunoregulatory mechanism in the occurance and development of some diseases, which may have important therapeutic implication for the clinics.

    [MeSH] Neurosecretion; Immunology; Neuroimmunomodulation

    近年来对神经-内分泌系统和免疫系统之间相互作用、相互依赖的复杂关系的研究已经成为一门独立的边缘学科，即神经免疫调节(neuroimmunoregulation)或神经免疫内分泌学[1](neuro-immuno-endocrinology)。研究者们已通过大量实验证实，神经系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质和众多的内分泌激素[2]，甚至还有神经细胞分泌的细胞因子[3]，来共同调控着免疫系统的功能；而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统[4]。两个系统的细胞表面都证实有相关受体接受对方传来的各种信息[5]。这种双向的复杂作用使两个系统内或系统之间得以相互交通和调节，构成神经内分泌免疫调节网络[6](neuro-endocrine-immunoregulatory network)，共同维持着机体的稳态。

    当这个稳态被各种外来或内在的因素打破时，神经-内分泌-免疫调节网络中的某些部分会作出反应和功能上的改变，同时涉及的网络中其它相关环节也随之发生变化，进而导致某些疾病和病理过程的出现[7]。本文介绍临床某些常见疾病或病理表现的神经-免疫调节机制的研究进展。

    一、感染

    细菌、病毒等微生物侵入体内后，免疫系统不仅能感受外界分子的存在，并能把这一信息传递给大脑和神经-内分泌系统[8]，进而表现为：①下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴的兴奋。激活的免疫细胞产生IL-1、IL-6(可能还有TNF-α)，可在下丘脑-平直接刺激促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的合成与分泌,继而皮质醇增高强烈抑制了免疫应答，这可能是机体防止自身遭受过度免疫损伤的一种反馈性保护机制[9]；②下丘脑-垂体-甲状腺轴的抑制。炎症和败血症可抑制促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)分泌，部分是由于TNF-α作用于下丘脑，抑制了促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)的分泌，还使TSH对TRH的反应性降低[10]。实验研究表明，甲状腺功能低下可保护感染动物；③下丘脑-垂体-性腺轴的抑制。临床资料显示[11]，严重的炎症性疾病能降低性腺功能。败血症、烧伤和严重的创伤能诱使妇女排卵停止和闭经，使男子精子减少且降低血浆中睾酮的浓度。其机制为[12]，细菌毒素能诱使睾丸和卵巢产生IL-1，或IL-1通过循环途径到达性腺，从而抑制卵巢和睾丸产生固醇类激素。另外，IL-1还可通过下丘脑神经环路抑制促性腺激素的分泌。

    二、 获得性免疫缺陷综合征

    获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由于机体感染了人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的综合征。HIV一方面降低细胞免疫功能，另外还能直接感染神经系统，其中以中枢神经系统的感染症状最为常见和突出。最近研究[13]已证实，脑的小神经胶质细胞可合成IL-1、IL-2、IL-4、IL-6和TNF-α，这些细胞因子能诱导受感染单核细胞内HIV的表达。而IFN-γ和转化生长因子β可抑制HIV的复制。另外,大脑内注射HIV包膜蛋白(gp120)可抑制外周血淋巴细胞和巨噬细胞功能，提示活动的AIDS脑病能影响外周免疫细胞功能。HIV感染可激活HPA轴，体重迅速减轻的病人血中皮质醇类激素和催乳素(prolactin,PRL)水平升高，且与体重减轻的幅度呈负相关[14]。最近一项有趣的研究表明[15]，阿片肽(opiate)对AIDS病程的影响随机体状态不同而变化：长期持续接触阿片类物质可能会保护HIV感染者，在一定程度上延缓病情的恶化；而对不定期间断接触或第一次接触者，会加速疾病的进展。这与传统观点有矛盾之处，其机制尚不清楚，但可以肯定的是这与复杂的神经内分泌免疫调节密切相关。

    三、自身免疫性疾病

    系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是比较常见的自身免疫性疾病，其临床表现复杂多样，尤为突出的是当累及到神经系统时，引起脑组织病变，称为脑狼疮。近来认为，其发病机制与免疫性血管病、抗体介导的脑组织损害以及免疫复合物介导的脉络丛损害有关[16]。目前已在脑狼疮患者的脑脊液和血清中检出抗神经元IgG抗体和淋巴细胞毒抗体水平增高。SLE患者催乳素水平异常增高，女性患者怀孕可加重SLE症状，提示催乳素在SLE发病中发挥重要的调节作用[17]。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)也是一种常见的自身免疫性疾病。大量研究显示[18]，RA患者在神经内分泌免疫调节方面有许多异常的改变，其机制尚不清楚。可以确定的是，存在于患病关节滑膜液中的P物质对关节炎的发生有重要促进作用。P物质是一种神经内分泌肽类,能促进T细胞增殖，使肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒，增强巨噬细胞的吞噬作用，诱导O2 、H2O2及血栓素B2产生。另外，RA患者HPA轴被抑制，血中糖皮质激素水平下降，也可导致自身免疫应答异常增强。

    四、哮喘等过敏性疾病

    神经免疫学研究表明[20]：针对特异抗原的IgE可介导哮喘，另外许多非抗原性因素也能引起哮喘发作(如精神因素、运动、寒冷空气或物理化学刺激等)。所以哮喘现被定义为是由于β-肾上腺能系统功能低下所引起的气道高反应性疾病。许多重要的神经肽类物质如儿茶酚胺、P物质等都参与了哮喘等过敏性疾病的发病过程，另外在反应过程中产生的细胞因子对β-肾上腺能受体有抑制作用[21]。可见，哮喘并非一种单纯的免疫性疾病，神经-内分泌-免疫调节网络中各组份间的相互影响在发病中起着决定性的作用。

    五、皮肤病

    神经免疫调节机制在多种皮肤病的发生中起重要作用，这与皮肤的特殊组织构造密切相关[22]：皮肤内神经纤维能分泌神经递质；皮肤细胞可分泌多种神经介质和神经激素并表达相应受体；短时间内存在于皮肤的免疫细胞(即巨噬细胞和淋巴细胞)由神经介质通过受体进行调节。皮肤病，特别是炎症性皮肤病使神经-免疫-内分泌系统变为不稳定，银屑病尤为典型[23]：在银屑病病程中皮肤的神经分布更为致密，表皮内神经纤维产生P物质、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)增加；疾病加剧时某些神经介质尤其是β-内啡肽的分泌也明显增多。通过外科方法或创伤去除神经，或皮肤摩擦术后，银屑病皮损常常减退。精神应激常被认为能触发银屑病的发生或恶化，因此目前普遍认为，心理疗法及精神病药物可用于治疗银屑病。

    六、精神应激与疾病

    大量的临床资料和实验研究表明：精神因素(既个性、行为精神状态或情绪)能影响疾病的发生、发展和预后[24]。例如，精神紧张、过度疲劳、悲伤等可使机体的抵抗力降低，容易诱发多种疾病。动物实验也证明，情绪愉快能增强免疫功能，表现为淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应增强，NK细胞活性增强；恶劣的情绪可抑制免疫功能[25]。

    有研究发现，机体长期处于应激状态时免疫功能抑制，辅助性T细胞及抗体生成减少，血浆IL-6水平升高，容易发生感染及诱发肿瘤形成或促进肿瘤细胞增殖。此外，应激还可使机体对潜伏病毒的抵抗力降低[26]。

    鉴于精神、神经因素对某些疾病进程的影响，临床上应用心理疗法治疗相关疾病取得一定效果[27]：Cousins借助心理疗法使强直性脊柱炎得以缓解；对癌症患者进行心理治疗和心理咨询，以及癌症患者之间的互助疗法均已证明能改善其预后，使患者存活期延长；Kuhn观察到，告诉AIDS患者他们没有HIV感染，一周后淋巴细胞反应性几乎提高两倍。

    另外，有一些疾病如：Alzheimer病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、重症肌无力、Parkinson氏病等，其在神经内分泌免疫方面的发病机制引起了众多学者的广泛关注并致力于其研究[28]，但目前尚未有明确的研究结果报道。

    总之，研究神经-内分泌-免疫调节机制在某些临床疾病发生、发展中的作用，可为临床治疗相关疾病提供理论基础和科学依据。根据迄今的研究结果，一方面提示可用神经免疫疗法治疗某些疾病，即通过改变一些与疾病发生密切相关的神经介质、细胞因子和激素在体内的浓度和分布，有效地控制疾病的进程和发展；另一方面还可用精神心理疗法治疗某些疾病，从而使病情在一定程度上得以缓解。神经-内分泌-免疫学的快速发展，将有助于阐明某些疾病的发病机制，并对某些疾病的治疗提供新方案。

    [参 考 文 献]

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    [收稿日期] 2000-03-04 [修回日期] 2000-04-30