今年5月22日，广州中山大学附属第二医院（孙逸仙纪念医院）宋尔卫博士的一篇新作在“Nature  Biotechnology”杂志上发表了。这是即2003年在“Nature  Medicine”  其发表的首次成功地将RNA基因干扰技术应用于保护小鼠爆发性肝炎的模型之后的又一篇力作。



“生物巡航导弹”精确杀伤癌细胞  
   

        RNA干扰（RNAi）是指由小双链RNA有效地作用于同源RNA序列，经细胞内核酸酶作用使同源序列降解的过程。利用这一过程，致病细胞中与双链RNA有同源序列的信使RNA被降解，从而抑制了致病基因的表达。目前RNA干扰技术在探查基因功能和治疗人类疾病方面有广阔的应用前景。

        过去有很长的一段时间，人们一直认为RNAi干扰技术只能应用于植物等体外细胞或者低级昆虫上。但是，在2003年，身为哈佛大学讲师的宋尔卫博士首次成功地将RNA基因干扰技术应用于保护小鼠爆发性肝炎的模型，为该技术应用于人类疾病奠定了基础。由于该研究结果具有非常重要的科学价值，在2003年《科学》杂志评为年度全球10大科技进展之四。

        时隔两年，宋尔卫博士在此RNAi干扰技术上又迈进了一大步，成功解决了把RNA干扰药物特异性导入体内细胞的难题。这一研究的突出贡献在于作为基因治疗技术的RNA干扰，能够仅作用于癌细胞而不对周围的正常组织细胞产生干扰，这就解决了RNA干扰的一大难题。

        在发表的“Antibody  mediated  in  vivo  delivery  of  small  interfering  RNAs  via  cell-surface  receptors”中，宋尔卫博士首先在受到艾滋病感染及癌细胞表面找到一种特异性的细胞标志――这种细胞标志正常细胞出现的非常少或者根本就是没有。然后利用分子生物学与基因工程技术，宋尔卫博士和他的同事合成这些标志的片段抗体融合蛋白，得到的融合蛋白比完全抗体蛋白要小，但是却本领非凡――携带了RNA干扰药物的融合蛋白可以与相对应的细胞表面受体结合，通过细胞的内吞作用进入细胞。这样通过把RNA干扰药物同这些片段抗体融合蛋白结合在一起，就像组装成一枚打击癌细胞或者艾滋病毒感染细胞“巡航导弹”，可以精确有效地杀伤这些“坏细胞”或者说是“好细胞里的坏病毒”，而同时又可以避免对正常细胞的狂轰乱炸，减少了副作用，提高了疗效。

        宋尔卫博士是国家教委第一批七年制医学毕业生，毕业于原中山医科大学。刚三十出头，他便攻读了中山大学肝胆外科博士学位与德国艾森大学医学院医学博士学位。这期间，在他的导师陈积圣教授的指导下，与德国移植学会副主席Uwe  Heemann教授的移植免疫实验室紧密合作，完成了一系列保护移植肝细胞，抑制其凋亡的研究。课题获得广东省自然科学基金，国家自然科学基金和国家教委博士点基金资助，在《Surgery》、《Archives  of  Surgery》和《Transplant　International》等国际权威的外科和移植领域的杂志上以第一作者发表论文十多篇，并于2000年获“广东省青年岗位能手”称号，2002年获广东省科技进步三等奖（生物通记者：张迪）。



中美专家携手攻关肝炎等疾病  让致病基因沉默  


                          初露头角，投身肝炎治疗  

        宋尔卫博士是国家教委第一批七年制医学毕业生，毕业于原中山医科大学。刚三十出头，他便攻读了中山大学肝胆外科博士学位与德国艾森大学医学院医学博士学位。自1997年起，他就开始了医学科学研究的生涯，一直从事肝细胞移植治疗难治性肝炎的研究。宋博士来自于南方的都会广州，是慢性肝炎病毒感染高发的区域。由于目前对肝炎肝硬化及其诱发的肝细胞癌，尚缺乏有效的根治方法。宋博士致力于开拓治疗肝炎肝硬化的新途径，他在读博士期间和留学德国的两年间，在他的导师陈积圣教授的指导下，与德国移植学会副主席Uwe  Heemann教授的移植免疫实验室紧密合作，完成了一系列保护移植肝细胞，抑制其凋亡的研究。课题获得广东省自然科学基金，国家自然科学基金和国家教委博士点基金资助，在《Surgery》、《Archives  of  Surgery》  和《Transplant　International》等国际权威的外科和移植领域的杂志上以第一作者发表论文十多篇，并于2000年获“广东省青年岗位能手”称号，2002年获广东省科技进步三等奖。  



                            留学哈佛，转攻RNA干预技术  

        2002年初，宋博士被录取到哈佛大学医学院血液研究中心Judy  Lieberman教授组进行博士后研究，主攻目前世界上最热门的课题，RNA干预的临床应用研究。RNA干预是利用小分子双链RNA分子（siRNA），抑制细胞基因表达，是一种简便、快速的基因干预技术。其原理是通过21～23碱基对的小分子双链RNA片段特异地与同源序列基因结合，从而使靶基因沉默。与以前较常用抑制基因表达的另一种工具反义寡核苷酸比较，siRNA抑制基因表达的效应在体内或体外都要强十倍。siRNA的发现具有划时代的意义，它不仅深入揭示了细胞内基因沉默的机制，而且它还是后基因组时代基因功能分析的有力工具，极大地促进了人类揭示生命奥秘的进程；此外，siRNA本身还是一种具有极具前景的基因靶向药物，可广泛地用于诸如病毒和癌症等疾病的治疗。鉴于siRNA技术的巨大意义与广阔应用前景，2002年美国《科学》杂志将其评为全球年度十大科学进展之首。  



                                扬名天下，沉默致病基因  

        RNA干预技术于2001年首次在体外用于抑制哺乳动物细胞的基因表达，其后，哈佛大学医学院的资深研究员Lieberman教授与siRNA的发现者，1996年诺贝尔医学奖的得主，麻省理工学院肿瘤研究主席Philip  A  Sharp教授合作，首次把该技术应用于干预HIV病毒基因，抑制HIV感染。成为首次应用RNA干预抑制病毒感染的研究，文章发表于2002年7月《Nature  Medicine》，并用于当期杂志的封面。宋博士就是在此期间加入Lieberman课题组开展RNA干预抗病毒研究，他成功地把该技术应用于原代巨噬细胞抗HIV感染，并与Philip  A  Sharp组一起在病毒学最顶级的杂志《Journal  of  Virology》上发表了文章。由于宋博士以肝胆研究见长，并长期从事肝炎相关的致病基因Fas通路的研究，因此很快他便把RNA干预技术和他的老本行联系上，巧妙地设计了用RNA干预敲除肝细胞Fas基因表达，从而达到保护暴发性肝炎中肝细胞损伤的目的。他在一次实验室的报告会上把这项提议告诉Judy，一向对新观点、新建议触觉敏锐的Judy马上被吸引住，与宋博士一拍即合。她说“这将是世界上第一次在疾病模型中应用RNA干预技术，我一定要完成它。”于是，她立刻成立Fas干预课题组，并组织与宋博士的母校肝胆外科的合作。日以继夜地完成了Fas干预RNA的设计，体外抑制效应的试验，以及在小鼠肝炎模型中的应用。经过一番艰苦的努力，结果出来了。Fas  siRNA不但抑制肝细胞凋亡，它们尚有效地延长了暴发性肝炎小鼠的生命。文章很快又被《Nature  Medicine》采纳，并作为重点宣传发布新闻。宋博士与曾两度被评为南朝鲜最优秀科学家的李相强列为并列第一作者。首次在哺乳动物细胞发现RNA干预现象的麻省大学医学院生物分子药理系Phillip  Zamore教授评价  “这是科学家们一直期待着的文章，将大大地激励医生们去考虑在临床上应用RNA干预技术为病人治病。”　Philip  A  Sharp教授认为这是RNA干预技术的又一个里程碑，是第一篇证实RNA干预治疗效应的文章，国内外大批报章和电台就这篇文章作了专访报道。此外，Lieberman实验室就Fas  siRNA和抗HIV的siRNA申请了两项专利，宋博士是该两项发明的专利持有人之一，他希望日后能把项目带回中国继续研究。  



                                    再接再厉，寻求抗SARS新途径  

        文章发表后，美国多个实验室以优厚的条件聘请宋博士，其中纽约血液中心答应聘他为助理教授（assistant  professor）。此时正逢上SARS病毒引起的非典型肺炎在全世界范围内蔓延，宋博士的家乡广州市正是SARS首发流行的地区，他工作过的医院是首家治疗SARS病例的医院之一，他的很多同事都因为抢救这些病人而病倒了，其中还有抗SARS牺牲的烈士。虽然宋博士身在美国，但他无时无刻不为家乡的流行病担忧。不久以前，SARS病毒的基因序列被科学家们解开，这是否又将成为RNA干预的对象呢？为此，Judy与宋博士商量了整整一个上午，并建议他设计针对SARS病毒基因的siRNA。“我希望你能留下来继续RNA干预的课题，这很可能成为抗SARS的有效治疗手段”。另外，Judy还告诉宋博士，实验室将与生产各种RNA产品的Ribozyme公司合作，并由该公司改装了siRNA的化学结构，大大延长了它们在体内的半衰期，有希望很快用于人体。“既然你已经立下回国工作的志向，何不完成这个新产品的开发研究，日后可以带回中国使用”。Judy再三劝说宋博士留在实验室，考虑到有机会应用siRNA武器来治疗SARS，宋博士很干脆地答应下来，毅然放弃了纽约血液中心的位置。  

        宋博士希望在哈佛大学学成以后，继续回到母校工作，把他的成果和siRNA专利产品带回国继续研究，推动国内RNA干预技术的发展。为此，他放弃了“J1签证豁免”和申办“杰出人才绿卡”的机会，并恳请医院为他保留了位置。他坚信，siRNA会很快产品化，发挥其强大的基因沉默效应，成为抗病毒和抑制致病基因的有力武器。