截短型 Tau 蛋白更有可能在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成粘性细丝

作者：Anne Trafton，麻省理工学院

在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，tau 蛋白的异常聚集会在神经元内积聚并形成缠结（如蓝色所示），从而损害神经细胞之间的突触通信。图片来源：美国国立卫生研究院国家老龄化研究所

包括阿尔茨海默氏症在内的许多神经退行性疾病都以称为 Tau 纤维的缠结蛋白为特征。在一项新的研究中，麻省理工学院的化学家们深入了解了这些纤维是如何形成的，并确定了一个可以干扰这种形成的潜在药物靶点。

在这项新研究中，研究人员发现，Tau 蛋白的一个片段比预期的更灵活，这种灵活性有助于纤维形成各种不同的形状。他们还发现，当Tau蛋白的末端被切断时，这些纤维更有可能形成。

"这项新研究的资深作者、麻省理工学院化学教授梅-洪（Mei Hong）说："这种蛋白质断裂发生在阿尔茨海默病的相对早期，有助于加速聚集，这是不可取的。

研究人员还确定了一个氨基酸序列，该序列似乎有助于Tau蛋白向不同方向弯曲，他们认为这可以成为干扰Tau缠结形成的药物的良好靶点。

麻省理工学院博士后纳迪娅-埃尔-马梅利（Nadia El Mammeri）是这项研究的第一作者，研究报告于7月14日发表在《科学进展》（Science Advances）上。麻省理工学院博士后段璞和Aurelio Dregni也是论文的作者。

纤维的形成

在健康的大脑中，Tau 蛋白与微管结合，帮助稳定微管。这种蛋白质包含四个重复亚基，每个亚基略有不同，分别称为 R1、R2、R3 和 R4。在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病患者的大脑中，异常的 Tau 蛋白会形成稠密的丝状物，这些丝状物会凝结在一起，导致大脑缠结。

更多地了解这些丝状物的结构有助于研究人员弄清异常 Tau 蛋白是如何变成错误折叠的，但研究这些丝状物一直很困难，因为它们的结构本身就是无序的。在这项研究中，研究人员利用核磁共振（NMR）确定了其中的一些结构，使用的是实验室中使用重组DNA生成的Tau蛋白。

研究人员重点研究了 Tau 蛋白的中心核心，在这里，被称为 beta 片的折叠蛋白链形成了一个非常坚硬的结构。这个核心由软片段构成。虽然这些软片段的确切结构尚不清楚，但研究人员利用电子显微镜显示，它们形成了围绕中心核心的 "模糊外衣"。

为了探究当这些末端片段消失时会发生什么，研究人员将它们切掉，然后使用核磁共振分析由此产生的蛋白质结构。研究人员发现，如果没有这些绒毛末端，刚性核心就更容易形成丝状结构。这表明，绒毛外衣有助于防止蛋白质形成丝状结构，从而对神经退行性疾病起到保护作用。

"这告诉你，天然蛋白质中的绒毛外衣实际上具有保护作用。它能减缓纤维的形成。一旦剥去这些部分，聚集过程就会发生得更快，"Hong 说。

蛋白质的灵活性

研究人员还发现，构成大部分刚性核心的 R3 重复序列本身非常刚性。然而，构成核心其余部分的 R2 重复序列则更加灵活，可以根据温度等环境条件产生不同的构象。

"这一发现凸显了环境是如何在原子水平上影响聚合体的形态和形状的，就像变色龙如何根据环境调整自己的颜色一样。苏黎世联邦理工学院化学和应用生物科学教授罗兰-里克（Roland Riek）说："温度的微小变化就足以改变聚合体的整体形状，这必须被视为惊人之举，通常在功能系统中是观察不到的。

研究人员发现，在不同条件下，R2可以作为直段或铰链段存在。他们认为，这种构象灵活性可能是不同疾病（包括阿尔茨海默氏症、皮质基底变性和霰粒肿）中发现的 Tau 蛋白结构存在细微差别的原因。

在R2重复序列中，研究人员还发现了一个由六个氨基酸组成的序列，它似乎使结构比其他R段更灵活。Hong说，这个区域可以为抑制Tau纤维形成的药物提供一个可利用的靶点。

"R2的这一区域在构象上具有可塑性，因此这也许是小分子药物可以靶向的脆弱点、

(责任编辑：泉水)