作者：Julia Evangelou Strait， 华盛顿大学医学院

近年来，研究开始表明，身体器官之间的通讯线路是衰老的关键调节因素。当这些线路打开时，身体的器官和系统可以很好地协同工作。但随着年龄的增长，通讯线路会恶化，器官无法获得正常运作所需的分子和电信息。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究在小鼠身上发现了一条在反馈回路中连接大脑和身体脂肪组织的关键通讯通路，该通路似乎对整个身体的能量产生至关重要。研究表明，这种反馈循环的逐渐恶化会导致自然衰老典型的健康问题日益严重。

这项发表在《细胞代谢》杂志上的研究对于开发未来的干预措施具有重要意义，这些干预措施可以维持更长时间的反馈循环并减缓年龄增长的影响。

研究人员在大脑下丘脑中发现了一组特定的神经元，它们在活跃时会向身体的脂肪组织发送信号以释放能量。研究人员利用遗传和分子方法对小鼠进行了研究，这些小鼠被编程为在达到一定年龄后使这种通讯途径不断开放。科学家们发现，这些小鼠的体力更加活跃，表现出延迟衰老的迹象，并且比那些同样的通讯途径作为正常衰老的一部分逐渐减慢的小鼠寿命更长。

“我们展示了一种通过操纵大脑的重要部分来延缓小鼠衰老和延长健康寿命的方法，”资深作者、西奥多和伯莎·布莱恩环境医学和伯莎·布莱恩特聘教授今井信一郎（Shin-ichiro Imai）博士说。华盛顿大学发育生物学系教授。“在哺乳动物中显示这种效应是对该领域的重要贡献；过去的工作证明以这种方式延长寿命是在不太复杂的生物体中进行的，例如蠕虫和果蝇。”

 

这些特定的神经元位于大脑中称为下丘脑背内侧的部分，产生一种重要的蛋白质——Ppp1r17。当这种蛋白质存在于细胞核中时，神经元就会活跃并刺激交感神经系统，从而控制身体的战斗或逃跑反应。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究发现了大脑和脂肪组织之间控制小鼠衰老的关键反馈回路。大脑下丘脑背内侧的关键神经元（以绿色显示）激活脂肪组织以产生细胞燃料。当老年小鼠的这些特定神经元被激活时，它们的寿命比对照小鼠更长。图片来源：时真恭平

众所周知，“战斗或逃跑反应”会对全身产生广泛影响，包括导致心率加快和消化减慢。作为这种反应的一部分，研究人员发现下丘脑中的神经元引发了一系列事件，触发了控制白色脂肪组织（一种脂肪组织）的神经元，白色脂肪组织存储在皮肤下和腹部区域。

活化的脂肪组织将脂肪酸释放到血液中，可用于促进身体活动。激活的脂肪组织还会释放另一种重要的蛋白质——一种名为 eNAMPT 的酶——它会返回下丘脑并允许大脑为其功能产生燃料。

这种反馈循环对于为身体和大脑提供能量至关重要，但它会随着时间的推移而减慢。研究人员发现，随着年龄的增长，蛋白质 Ppp1r17 倾向于离开神经元的细胞核，当这种情况发生时，下丘脑的神经元会发出较弱的信号。

随着使用量的减少，遍布白色脂肪组织的神经系统线路逐渐收缩，曾经密集的相互连接的神经网络变得稀疏。脂肪组织不再接收那么多信号来释放脂肪酸和 eNAMPT，这会导致脂肪堆积、体重增加以及为大脑和其他组织提供燃料的能量减少。

研究人员，包括第一作者 Kyohei Tokizane 博士（今井实验室的一名科学家和前博士后研究员）发现，当他们在老年小鼠身上使用遗传方法将 Ppp1r17 保留在下丘脑神经元的细胞核中时，与对照小鼠相比，小鼠的体力活动更加活跃（轮式跑步次数增多）并且寿命更长。他们还使用一种技术直接激活老年小鼠下丘脑中的这些特定神经元，并观察到类似的抗衰老作用。

平均而言，典型实验室小鼠的最高寿命约为 900 至 1,000 天，即约 2.5 年。在这项研究中，所有正常衰老的对照小鼠均在 1000 天龄时死亡。那些接受维持脑脂肪组织反馈回路干预的小鼠比对照组小鼠的寿命长 60 至 70 天。

这意味着寿命延长约 7%。对于人类来说，75 岁的寿命延长 7% 相当于多活了大约 5 年。接受干预的小鼠在年龄较大时也更加活跃，看起来更年轻——皮毛更厚、更闪亮，这表明它们的健康状况也更好。

今井和他的团队正在继续研究维持下丘脑和脂肪组织之间反馈回路的方法。他们正在研究的一种途径是给小鼠补充 eNAMPT，这是一种由脂肪组织产生的酶，返回大脑并为下丘脑和其他组织提供能量。当脂肪组织释放到血液中时，酶被包装在称为细胞外囊泡的隔室中，可以从血液中收集和分离。

“我们可以设想一种可能的抗衰老疗法，其中涉及以各种方式提供 eNAMPT，”今井说。“我们已经证明，在细胞外囊泡中施用 eNAMPT 可以增加小鼠下丘脑的细胞能量水平，并延长小鼠的寿命。我们期待继续研究如何维持大脑和身体脂肪组织之间的这种中央反馈回路，我们希望能够延长健康和寿命。”