摘要：认知衰退通常被认为是一个始于大脑、终于大脑的问题，但新的研究表明，记忆的“遥控器”实际上位于肠道。科学家发现，随着小鼠衰老，它们的肠道微生物组发生变化，特别是一种名为戈氏副拟杆菌的细菌数量增加。这种变化会引发肠道炎症反应，从而“关闭”了连接肠道与大脑的主要通信高速公路——迷走神经。这种“静默”实际上“麻痹”了海马体，导致记忆丧失。值得注意的是，通过刺激迷走神经或重置肠道微生物组，研究人员将“健忘”的老年小鼠变成了思维敏锐的“高手”——这证明了认知衰老并非不可逆转，并且可以通过消化道来改善。

关键事实

• 内感观断裂：衰老会影响“内感观”——即大脑感知身体内部状况的能力。肠道到大脑的信号传导中断是年龄相关记忆衰退的直接驱动因素。

• 罪魁祸首细菌：戈氏副拟杆菌随年龄增长而增加，它释放的代谢物会引发肠道炎症并阻断迷走神经活动。

• 逆转时光：刺激老年小鼠的迷走神经，其记忆和空间导航能力恢复到了2个月大幼年小鼠的水平，表明“大脑衰老”可以从外周进行调节。

Source: Stanford

一盘诱人的千层面映入眼帘，或是一道节日火腿的香气扑鼻而来，无疑会让人饥肠辘辘，期盼着即将到来的大餐。但尽管我们都体验过在食物入口前，用眼睛和鼻子“品尝”的感觉，我们对那条名为迷走神经的信息高速公路却知之甚少——这条高速公路传递着相反方向的信号，从你的肠道直接传向大脑。

这些信号传递的不仅仅是你吃了什么以及你何时吃饱。斯坦福医学院和加州帕洛阿尔托Arc研究所的研究人员进行的一项新研究，在肠道内寄居的细菌与通常伴随衰老出现的认知衰退之间，发现了一种关键联系。

斯坦福大学病理学助理教授Christoph Thaiss博士表示：“尽管记忆力减退在衰老过程中很常见，但它对人们的影响程度和出现年龄却各不相同。我们想弄明白，为什么有些高龄老人仍能保持敏锐的认知，而另一些人在五六十岁时就开始出现显著的认知衰退。我们发现，记忆力衰退的时间线并非一成不变，它受到身体的主动调节，而胃肠道是这一过程的关键调节者。”

这项在小鼠身上进行的研究表明，肠道内天然存在的细菌种群（即肠道微生物组）的组成会随年龄增长而变化——某些细菌物种会占据优势。这种变化会被胃肠道的免疫细胞感知，从而引发炎症反应，阻碍迷走神经向海马体（负责记忆形成和空间导航的大脑区域）传递信号。

通过刺激老年动物的迷走神经活动，健忘的老年小鼠变成了“小能手”，它们识别新物体和在迷宫中逃脱的能力与年轻小鼠一样敏捷。

Thaiss说：“仅通过改变肠道-大脑通讯就能逆转动物与年龄相关的认知衰退，其程度之大令人惊讶。我们倾向于认为记忆衰退是大脑内部的过程。但这项研究表明，我们可以通过改变胃肠道的组成来增强记忆形成和大脑活动——这相当于大脑的一个远程遥控器。”

Thaiss也是位于帕洛阿尔托的Arc研究所的核心研究员，他是这项研究的资深作者，该研究于3月11日发表在《自然》杂志上。病理学助理教授、Arc研究所创新研究员Maayan Levy博士是另一位资深作者。宾夕法尼亚大学的研究生Timothy Cox是该研究的第一作者。

Levy说：“我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外周干预来调节。由于胃肠道易于通过口服途径接触，调节肠道微生物组代谢物的丰度是控制大脑功能的一个非常有吸引力的策略。”

信号来自身体内部

数百种细菌舒适地栖息在我们的肠道中，这个想法曾经令人惊讶。但如今，肠道微生物组正经历着某种“媒体黄金时代”，因为人们意识到它的功能不仅对我们如何消化食物至关重要，也关乎我们的整体健康。

十多年前，研究人员就证明，改变啮齿动物的肠道微生物组会影响动物的社交和认知行为。Thaiss和Levy想知道，类似的过程是否可能是导致与衰老相关的记忆丧失和认知障碍的原因。

从身体内部传递到大脑的信号——比如那些通过迷走神经从肠道传送到大脑的信号——属于所谓的内感观。相比之下，来自身体外部的信号，主要通过味觉、触觉、嗅觉、视觉和听觉这五种感官传递，被称为外感观。

Thaiss解释说：“外感观基本上就是我们如何感知外部世界。我们对它的工作原理有非常详细的了解。但我们对于大脑如何感知身体内部的情况知之甚少。我们不知道内感观有多少种形式，甚至不知道它们到底在感知什么。很明显，我们的外感观能力会随年龄增长而衰退——例如，我们逐渐需要戴眼镜和助听器。而这项研究表明，衰老同样会影响内感观。”

为了验证肠道微生物组在我们许多人经历的“老年失忆时刻”中起作用的假设，研究人员将年轻（2个月大）的小鼠与年老（18个月大）的小鼠关在一起饲养。近距离的共同生活（以及排泄）使年轻小鼠接触到了年老小鼠的肠道微生物组，反之亦然。一个月后，研究人员检查了年老和年轻动物微生物组的组成。

他们发现，共处一室使得年轻小鼠的微生物组与年长老鼠的更为相似。当比较小鼠识别新物体或在迷宫中找到出口的能力时，携带“老年”微生物组的年轻小鼠的表现明显差于同龄小鼠——它们对新奇事物的好奇心较低，在迷宫中的表现也类似于老年动物。

当研究人员比较从出生起就在无菌环境中长大的年轻小鼠和年老小鼠时（意味着两组都没有肠道细菌），年轻小鼠保持了形成记忆的能力。但是，当他们将年轻无菌小鼠移植了来自老年小鼠的微生物组后，这些年轻小鼠在记忆和认知测试中表现得又像老年动物一样。有趣的是，无菌的老年小鼠在衰老过程中并未经历记忆和认知能力的丧失，其表现与2个月大的动物一样好。

引人注目的是，用广谱抗生素对携带“老年”微生物组（因此认知能力受损）的年轻小鼠治疗两周，恢复了这些动物的认知能力，使它们像对照组的同龄小鼠一样，热衷于探索陌生物体，并在迷宫中灵活穿行。

Thaiss说：“物体识别测试类似于人类的认知识别测试，你看到一系列图像，过一段时间后，必须记住哪些是你以前见过的。而迷宫测试就像人们试图回忆在大型购物中心把车停在哪里一样。这些任务在小鼠和人类身上的共同点是，它们都非常依赖于海马体的活动，因为那里是记忆编码的地方。”

它们肠道里有什么不同？

深入研究后，研究人员确定了小鼠肠道微生物组组成随年龄增长而发生的变化。特别是，一种名为戈氏副拟杆菌的细菌在老年小鼠体内的相对丰度增加，并且与动物的认知衰退直接相关。

他们发现，用这种细菌定植年轻小鼠的肠道，会抑制它们在物体识别和迷宫逃脱任务中的表现，并且这种缺陷与海马体活动的减少相关。然而，当研究人员用一种能激活迷走神经的分子治疗老年小鼠时，这些动物的认知表现与年轻动物没有区别。

进一步的实验表明，戈氏副拟杆菌的增多与一种名为中链脂肪酸的代谢物的增加相关，并且这些代谢物会导致肠道内一组称为髓样细胞的免疫细胞启动炎症反应。这种炎症抑制了迷走神经的活动、海马体的活动以及形成持久记忆的能力。

Levy说：“胃肠道可以说是人类进化史上最早出现的器官系统，因此大脑认知过程的进化无疑受到了来自肠道信号的影响。来自胃肠道的信号很可能在记忆形成的情境化中扮演重要角色。”

Thaiss补充说：“基本上，我们确定了一条导致认知衰退的三步路径，它始于胃肠道老化以及随后发生的微生物和代谢变化。胃肠道中的髓样细胞感知到这些变化，它们的炎症反应通过迷走神经损害了肠道与大脑之间的联系。这是记忆衰退的直接驱动因素。如果我们能恢复迷走神经的活动，就能将老年动物的记忆功能恢复到年轻动物的水平。”

研究人员目前正在研究人类中是否存在类似的肠道微生物组和大脑活动通路，以及它是否也会导致与年龄相关的认知衰退。值得注意的是，迷走神经刺激已获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗抑郁症或癫痫，以及帮助中风康复。研究人员也对开发非侵入性监测、甚至可能控制外周神经元活动以影响记忆形成和认知的方法感兴趣。

Thaiss说：“我们希望这些发现最终能被转化到临床，以对抗人类与年龄相关的认知衰退。”

关于本研究

“Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline”，作者：Timothy O. Cox 等。《自然》
DOI：10.1038/s41586-026-10191-6

摘要

衰老伴随着记忆功能下降，且在人群中表现差异极大。影响认知衰退的脑外因素，如胃肠道信号，已成为具有吸引力的外周干预靶点，但其潜在机制仍不清楚。在此，通过绘制小鼠整个生命周期内微生物组衰老及其功能后果的高分辨率图谱，我们确定了一种机制：衰老过程中，肠道-大脑信号传导的抑制会导致海马体神经元激活受损和记忆编码丧失。具体而言，产生中链脂肪酸的肠道细菌（如戈氏副拟杆菌）的积累，可通过GPR84信号传导驱动外周髓样细胞炎症。其结果是，迷走神经传入神经元功能受损，大脑接收到的内感观信号减弱，海马体功能下降。我们利用这一通路确定了增强老年小鼠记忆的干预方法，如靶向戈氏副拟杆菌的噬菌体、GPR84抑制以及恢复迷走神经活动。这些发现表明内感观功能障碍在脑衰老中起着关键作用，并提示刺激肠道-大脑通讯的内感观模拟物可能对抗与年龄相关的认知衰退。