5．3 维生素D

　　 5．3．1 结构与性质

　　维生素D（VD）是环戊烷多氢菲类化合物，可由维生素D原（ProvitaminD）经紫外线270~300nm激活形成。动物皮下7-脱氢胆固醇，酵母细胞中的麦角固醇都是维生素D原，经紫外线激活分别转化为维生素D₃及维生素D₂量少，但人工照射者多为此型（图5-6）。维生素D的最大吸收峰为265nm，比较稳定，溶解于有机溶媒中，光与酸促进异构作用，应储存在氮气、无光与无酸的冷环境中，油溶液加抗氧化剂后稳定，水溶液由于有溶解的氧不稳定。双键系统还原也可损失其生物效用。

图5-6 麦解固醇及7-脱氢基胆固醇在紫外线作用下转变为维生素D₂及维生素D₃

　　 5．3．2代谢

　　从食物中得来的维生素D，与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。胆汁帮助其吸收。脂肪吸收受干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。吸收的维生素D与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与维生素D运输蛋白（α-球蛋白部分）相结合在血浆中运输。有些与β-脂蛋白相结合，口服维生素D与乳糜微粒结合，比从皮肤中来的与蛋白结合者易于分解。

　　当维生素D运到肝脏中，在微粒体中经单氧酶系统作用，将其25位羟基化形成25（OH）D(25-hydroxy vitamin D₃)(图5-7)，肝外的其他组织也可吸取维生素D及25-（OH）D₃，因此组织中维生素D及25（OH）D₃及其总量比血浆中多，如果靶组织需要，可将其释放出来，他们在脂肪组织中最多，释放速度最慢，当体重减轻，脂肪减少时，他们也可释放出来。静脉注射维生素D，较快的由血浆进入到组织中。血浆中25（OH）D₃在注射后1～3天达到高峰，其浓度可达到20～40ng·ml^-1,最高可达80ng·ml^-1。浓度与摄入量有一定的关系，小于4 ng·ml^-1,临床上可发生佝偻病及骨质软化。25（OH）D₃在肾线粒体单氧酶作用下（酶系统包括细胞色素P₄₅₀、铁硫蛋白及黄素蛋白），经羧基化，转变为1，25（OH）₂D₃(1,25-dihydroxy vxtamin D),他是维生素D的生物作用形式，现将其作为激素。其作用方式与其他固醇类激素相似。在靶组织中都有其受体，1，25（OH）₂D₃与受体形成复合物内，与细胞核或染色体相结合，通过DNA转录作用合成信使RNA（mRNA），并转译为蛋白质，1，25（OH）₂D₃在血浆中由分子量为52，00的蛋白质输送至靶组织（如小肠、骨、肾等），在这些组织中既有1，25（OH）₂D₃的受体，又有需要VD的钙结合蛋白（Calcium binding Protein,CaBP）,说明1，25（OH）₂D₃的影响。最近，报道胰脏内有1，25（OH）₂D₃及CaBP，二者均存在于分泌胰岛素的β细胞内，在维生素D空竭情况下，可以阻止胰岛素的分泌，也有人证明1，25（OH）₂D₃对于干细胞的生长与分化有关。

图5-7 25-（OH）D₃及1a；25（OH）₂D₃的结构式

　　在肾中1位羧基化酶与24位羧基化酶相抑制，为血钙水平所控制。在正常血钙浓度下（9.5mg%）肾中1α羧基化酶与24位羧基化酶都有活力，所以既能合成1，25（OH）₂D₃也能合成24，25（OH）₂D₃，血清钙低时，刺激1位羧基化酶，钙多时抑制此酶。由此以调节1，25（OH）₂D₃合成之量。1，25（OH）₂D₃合成量多，24，25（OH）₂D₃合成量少，除血钙外，尚有其他因素影响1，25（OH）₂D₃如甲状旁腺素（Parthormone,PTH）、降钙素（Calcitonin,CT）、催乳激素都可使其增多。肾为2个羧基化的主要组织，但在体外试验已证明骨、胎盘、肠及蛋黄均有此功能。

　　1，25（OH）₂D₃的分解代谢与24，25（OH）₂D₃的途径相类似。24位羧基化后可进一步氧化成24位氧络物，然后23位羧基化，侧链分裂。26-C，27-C可氧化CO₂水溶性代谢物有维生素D₃-23羧酸(Calcitroic acid)，也可产生内酯及酸酯，维生素D的分解代谢主要场所在肝内，并将其代谢物排入到胆汁中，口服维生素D比从皮肤中得来的易于分解。25（OH）₂D₃及1，25（OH）₂D₃也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。口服生理剂量48h后，30%的剂量从大便中排出，仅2-～4%从尿中排出。

　　 5．3．3生理功用

　　（1）维持血清钙磷浓度的稳定 血钙浓度低时，诱导甲状旁腺素分泌，将其释放至肾及骨细胞。在肾中PTH除刺激1位羧化酶与抑制24位羧基化酶外，还促使磷从尿中排出，钙在肾小管中再吸收。在骨中PTH与1，25（OH）₂D₃协同作用，将钙从骨中动员出来。在小肠中1，25（OH）₂D₃促进钙的吸收。从这三条途径使血钙恢复到正常水平，又反馈控制PTH的分泌及1，25（OH）₂D₃的合成。在血钙高时刺激甲状腺C细胞，产生降钙素，阻止钙从骨中动员出来，并促使钙及磷从尿中排出。小肠吸收磷为主动吸收，需要能量，钠、葡萄糖、1，25（OH）₂D₃及血清磷低时（8mg%以下），刺激1，25（OH）₂D₃的合成，促进小肠对钙、磷的吸收。由于PTH不参加反应，所以钙从尿中排出而磷不排出，从而使血钙略有上升，而磷上升较多，使血磷恢复正常值。

　　（2）促进怀孕及哺乳期输送钙到子体 1位羧基化酶除受血清中钙磷浓度及膳食中钙磷供给量的影响外，还受激 素的影响，停经后的妇女1，25（OH）₂D₃浓度减低，易有骨质软化等症状。

　　在怀孕期间1，25（OH）₂D₃血浆浓度上升，哺乳期继续上升，断乳后母体逐渐恢复到正常水平。24，25（OH）₂D₃之水平与之相反，怀孕期下降，断乳后恢复到正常。胎盘也有1位羧基化酶，在怀孕期间无肾动物也能合成1，25（OH）₂D₃。乳腺也是1，25（OH）₂D₃的靶组织，对乳中钙的水平直接关系，怀孕及哺乳期间母亲可从自身的骨中将钙输出以维持胎儿婴儿正常生长，维生素D供应充足者，在断乳后，又可重新获得钙，维生素D缺乏者，这种恢复能力较差。

　　（3）1，25（OH）₂D₃作用机理 1，25（OH）₂D₃对小肠作用为诱导合成CaBP.1，25（OH）₂D₃与小肠细胞的受体形成复合体进入细胞核染色体上，促使CaBP的信使RNA(mRNA)的合成，此mRNA在胞浆内转录为CaBP。这种蛋白促使钙离子通过微绒毛刷状缘（microvillus brush border），积累于肠细胞的线粒体或其他部位。通过Na⁺将Ca²⁺挤出基底-外侧膜外(basal-lataaral mebrace)。1，25（OH）₂D₃对肾小管Ca²⁺的再吸收作用与在小肠中是一样的。1，25（OH）₂D₃也可以在低血浆钙及膳食中钙缺乏时，将钙从骨中动员出来，但在骨中未发现有CaBP,1，24,25（OH）₂D₃可以促进小肠吸收钙，但不能从骨中将钙动员出来，所以1，25（OH）₂D₃对骨的作用机理与对小肠者是不同的，但目前还不清楚。

　　骨的矿物化作用的机理尚未阐明，补充1，25（OH）₂D₃给缺乏维生素D的动物及人体，都不能有助于骨中矿物质的沉积。动物体内虽然分离出许多维生素D代谢产物但迄今尚未找出对骨的矿物化有明显作用者。在现阶段中只了解到维生素D促进钙磷的吸收，又可将钙磷从骨中动员出来，使血浆钙、磷达到正常值，促使骨的矿物化，并不断更新。

　　 5．4．3需要量

　　（1）维生素D的营养指标 血清中碱性磷酸酶增加比维生素D缺乏的临床症状出现要早一些，他的增加幅度也与维生素D缺乏的程序有关，但是他是非特异性的（表5-7）。血清中Ca与P的乘积（mg%）,正常值为36～40。佝偻病及骨质软化患者的乘积在30以下。

表5-7 正常人及病人血清碱性磷酸酶、钙、磷浓度

　　静脉注射1mg维生素D后,测定其血清磷值,隔5天后再测定饥饿时血清磷值,若其值增加,则可为维生素D缺乏的指标。口服磷酸钠盐24h后，血浆Ca值减低。腕部骨骺部增大也是一个简单诊断佝偻病的方法。

　　现在用同位素蛋白结合方法测定25-(OH)D₃，或1，25（OH）D₃，正常人血中25-(OH)D₃浓度为15.2±5.6ng·ml^-1，若小于4ng·ml^-1，临床上易有佝偻病及骨质软化。1，25（OH）D₃血浆正常。水平为3～6ng·ml^-1，但由于这方面工作不多，其正常低限与最理想水平尚未确定。

　　（2）维生素D需要量 由于日光照射皮肤可产生维生素D，从外界应予补充量受日光照射的影响，宇身航员未得到日光照射1～3个月之久，每天给以维生素D或25（OH）D₃10ug可以维持血浆25（OH）D₃的正常水平。从出生到青春期供应量为10ug（400IU）孕妇乳母10ug。在整个生命过程中，钙磷进行动态平衡，骨骼不断进行重建，成人也需要一定量的维生素D约为5ug。